Science 子刊报道再生医学新突破:一种获批抗癌药能逆转已经纤维化的器官组织

【字体: 时间:2017年12月15日 来源:生物通

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  12月13日《Science Translational Medicine》杂志发表了一项重要研究成果,哈佛医学院等研究机构的科学家成功逆转了小鼠肌成纤维细胞(myofibroblasts)对组织的破坏性影响。

  

每年数百万人的肺和心脏都在承受疤痕的致命威胁,除了器官移植外,医生们对人体重要器官的纤维化几近束手无策。

12月13日《Science Translational Medicine》杂志发表了一项重要研究成果,哈佛医学院等研究机构的科学家成功逆转了小鼠肌成纤维细胞(myofibroblasts)对组织的破坏性影响。

正常情况,肌成纤维细胞在完成组织修复后,就会启动自毁程序。病态情况,当细胞对自毁信号失去响应,它们就会留在原地持续工作,过度的结缔组织最终导致组织疤痕,并影响器官正常工作。

(肝脏内过多结缔组织(紫色)引发纤维化)

在这项研究中,科学家们打算从最极端的纤维化疾病“硬皮症(scleroderma)”入手,探究如何让肌成纤维细胞恰当启动细胞凋亡。

硬皮症是一种自身免疫性疾病,全身皮肤缓慢变硬变紧,最后还会发展到肺等内脏器官。硬皮症患者经历的最令人心碎的状况是“因呼吸器官全面沦陷,最终被纤维化组织活活憋死,”多伦多大学纤维化研究学者Boris Hinz说。

本文的通讯作者麻省总医院的Andrew Tager博士花费多年心血研究肺纤维化。去年夏天Tager博士因胰腺癌病逝了,他的学生、组织再生专家David Lagares秉承他的遗志继续带头领导了这项工作。

“本该凋亡的肌成纤维细胞出于某种原因,不再行使这一程序,”Lagares说。

早期,研究人员们调查发现Bcl-2蛋白家族具有诱导或抑制细胞凋亡的功能。因此怀疑过度活跃的肌成纤维细胞中这些Bcl-2蛋白的平衡被扰乱了。硬皮症小鼠细胞基因图谱分析结果支持了这一观点。特别值得注意的是,Bcl-2家族成员“Bcl-xL”在肌成纤维细胞中表达升高。Bcl-xL恰恰负责阻止细胞凋亡。研究人员推断,降低Bcl-xL也许能诱导患病肌成纤维细胞自毁。

碰巧,一种名为ABT-263,或称navitoclax的临床抗癌药物就能降低Bcl-xL。用navitoclax处理患病小鼠,可以清除小鼠体内受损肌成纤维细胞。

这种清除作用似乎还具有细胞靶向性,因为只有被运输到患处的肌成纤维细胞才过量表达Bcl-xL。根据最新报道,navitoclax不仅阻止了疤痕形成,而且能逆转纤维化组织。“原本僵硬的、伤痕累累的组织似乎都软化了,”Lagares说。

在小鼠体内起主导作用的Bcl-xL,在人类硬皮症患者身上也是如此吗?

研究人员调查了6名患者的组织样本,发现人体内还存在其他蛋白阻止肌成纤维细胞凋亡。其中3名患者细胞确实由Bcl-xL主导,但另外3名不止Bcl-xL在起作用。

尽管navitoclax“融化”小鼠纤维化组织的确切机理还不清楚,但本研究为硬皮症治疗提供了一条有价值的信号通路线索。由于市面上针对BCL-2分子的药物不仅有navitoclax,还有另一种用于白血病治疗的venetoclax,因此这是一项具有很高临床拓展价值的新发现。

尽管需要更多相关研究来支持这项早期成果,但是如果配合“精准医学”理念,对部分Bcl-xL起主导作用的患者来说,navitoclax可以说是一种比较理想的治疗药物选择。

Lagares表示,他们目前迫切需要更多硬皮症患者皮肤活检样本了解清除损伤组织过程究竟都发生了什么。

原文检索:
Targeted apoptosis of myofibroblasts with the BH3 mimetic ABT-263 reverses established fibrosis

 

(生物通:伍松)

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