一只意外“脱发”的小鼠，引起了癌症学家的注意

南卡罗来纳医药大学的科研人员最近在《Science Signaling》发表文章，报道初级纤毛是调节细胞迁移和肿瘤转移的关键，他们还鉴定了一类促进初级纤毛形成的特殊的神经酰胺。

　　

生物通：癌细胞为什么能从原发部位转移扩散到身体其他部位？了解这一过程，开发抑制方法是许多实验室的研究焦点。

南卡罗来纳医药大学（Medical University of South Carolina，MUSC）的科研人员最近在《Science Signaling》发表文章，报道初级纤毛（primary cilia）是调节细胞迁移和肿瘤转移的关键，他们还鉴定了一类促进初级纤毛形成的特殊的神经酰胺。

“我们认为这是癌细胞从一个部位转移到另一部位的其中一种途径，”通讯作者Besim Ogretmen博士说。Ogretmen实验室研究信号脂类神经酰胺在癌症生物学等生物学通路中的作用。

细胞内有6种神经酰胺合成酶，Ogretmen实验室通常利用缺乏这些酶的小鼠模型来探究不同酶的角色分工。比较特别的是，当神经酰胺合成酶4（CerS4）发生缺陷时，小鼠就会开始“脱发”。

为什么呢？研究发现，毛囊的维持需要皮肤角质细胞（keratinocytes），缺乏CerS4时，角质细胞就会变得过度活跃和过度迁移，导致毛囊生长周期遭到破坏。Ogretmen联想， CerS4能影响角质细胞迁移，是否也能影响癌细胞迁移？

研究人员先从神经酰胺影响细胞迁移的分子机理入手，发现当细胞因子转化生长因子β（cytokine transforming growth factor beta，TGF-β）与TGF-β受体结合后，TGF-β受体会在细胞初级纤毛内聚集，随后迁移相关蛋白质表达就会发生变化。

CerS4-/- 乳腺癌肿瘤细胞的初级纤毛内两个相邻细胞的TGF-β受体发生共定位（右图黄点）；正常细胞TGF-β受体不发生聚集（左图）

Smad7可以结合TGF-β受体。CerS4生产的神经酰胺能与Smad7结合，它俩结合后会妨碍TGF-β受体在初级纤毛内聚集，最终阻止细胞迁移。

结果证明，神经酰胺是细胞迁移事件的必要环节。于是研究人员尝试在癌症患者组织中验证他们的猜想。他们采集几种人类肿瘤组织（转移性头颈鳞状细胞癌、黑色素瘤和肾细胞癌）的微阵列数据集，在这些样品中只有表达CerS4水平显著下降。

预临床模型显示，当肿瘤细胞不表达CerS4时，它们的远器官转移率就会增加。调高Smad7（结合抑制TGF-β受体）表达，因CerS4缺陷导致的肿瘤迁移能力上升得到部分缓解。

长期以来，人们认为神经酰胺合成酶的多样化是一种细胞功能冗余。但是，这篇文章证明这种观点需要重塑，因为只有CerS4生成的神经酰胺才能通过TGF-β受体调节细胞迁移。

通过CerS4调节细胞迁移和转移，为构建肿瘤转移模型提供了新途径。但是在治疗肿瘤转移问题上仍需谨慎，因为靶向TGF-β受体对身体健康组织也存在不良影响。

“因此，我们目前正在寻找只靶向初级纤毛内TGF-β受体，而非身体其他部位的TGF-β受体的有效途径，”Ogretmen说。

原文检索：
TGF-β receptor I/II trafficking and signaling at primary cilia are inhibited by ceramide to attenuate cell migration and tumor metastasis

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（生物通：伍松）