Cell Stem Cell八大热点文章（12月）

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了23.394。其中最受关注的文章包括：

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

科学家们发现，周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤（化疗的主要副作用）有保护作用，而且还能诱导免疫系统再生，令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现，天然干涉手段能够激活干细胞，促进器官或系统的再生。

研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现，长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示，小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”，改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究，禁食的干细胞再生效果，是否也能在免疫系统之外起作用。

CRISPR/Cas9-Based Engineering of the Epigenome

确定不同染色质特征和基因表达之间的因果关系，并最终了解细胞行为，依然是目前生物学的一大挑战。近期靶向表观基因组编辑工具（targetable epigenome-editing）的发展为我们带来了新的希望，帮助研究人员将直接转录，功能结果与位点特异性染色体修饰连接在了一起。“CRISPR/Cas9-Based Engineering of the Epigenome”这篇综述探讨了CRISPR-Cas9技术带来的前所未有研究和操控表观遗传元件的机会，让我们进一步了解干细胞生物学和干细胞工程的治疗应用。同时综述也提到了关于标准化和进一步改进基于CRISPR-Cas9的工具来设计表观基因组的技术考量。

CRISPR和CRISPR相关的Cas蛋白，为便宜的，可编程的、和有效的序列特异性DNA打靶，提供了一个突破性的平台。CRISPR-Cas系统通过它天然的核酸酶活性，被自然装备到靶向DNA上。因此，致力于各种各样生物的研究小组，迅速采用该技术，开创性地应用到20多个不同物种的基因组序列编辑当中。然而，生命的生物学代码不仅编码在遗传学中，而且也编码在表观遗传学中。

虽然基因序列编辑是一种强大的能力，但是，我们必须也能够编辑和调控转录和表观遗传学代码。受到早期序列特异性靶向技术（例如ZFs和TALEs）的启发，研究人员迅速将CRISPR-Cas9工具箱扩展到包括转录激活、抑制和表观遗传学修饰。

CRISPR和Cas9为基础的工具，已经满足了基因组编辑以及表观遗传学调控所需要的一个有效的、可编程的、容易使用的平台。因此，这个领域正在快速发展，并快速发现新的方法来适应这个系统，以及发现新的规则来提高这些工具的效率。这些工具开辟了快速大规模基因组扫描以发现功能获得和功能缺失的可能性，以前所未有的深度和精度绘制出功能性网络。虽然基于CRISPR的转录和表观遗传学调节因子，还有几个方面仍有待于表征，例如这些工具的相对优势、脱靶活性的确切水平以及体内传递这些工具的能力。但是，研究人员仍然预见到将有许多激动人心的应用，例如通过调节内源性位点上的表达，探测新类别的非编码基因功能，以及应用于人类基因治疗的新范式。 两份Cell子刊联合发布CRISPR专刊：七篇文章CRISPR的最新前沿

Injury Induces Endogenous Reprogramming and Dedifferentiation of Neuronal Progenitors to Multipotency

在衰老的背景下，嗅觉也是正常老化的一部分。老年人通常都会经历嗅觉功能下降乃至完全丧失的过程。

无论因衰老导致的，还是因药物或疾病损伤导致的嗅觉丧失都会降低生活质量，甚至营养状况，尤其使老年人的安全和健康受到威胁。

因此，科学家们的研究重点一是扩大成年人的成体干细胞数量，维持嗅觉不随年龄增长而衰减；二是开发具有推迟或阻止嗅觉递减的药物制剂。

胚胎干细胞能铸造体内任何细胞类型，而成体或组织干细胞的分化效力却非常有限。成人嗅觉上皮的神经发生通常被描述为自我平衡和修复过程中的单向通路（unidirectional pathway）。

本文，研究团队挑战了这一模型的单向性，鼻粘膜损伤处理解锁了小鼠的Ascl1+祖细胞和Neurog1+专一性神经前体细胞的潜能，使它们能够去分化为多能性干/祖细胞，再将这些干细胞移植给其他小鼠，它们能生成鼻腔组织中的所有不同类型细胞。

Functional Repair of CFTR by CRISPR/Cas9 in Intestinal Stem Cell Organoids of Cystic Fibrosis Patients

科学家们首次将基因组编辑技术CRISPR运用于人类细胞，离现在还不到1年的时间。很快地这一技术便已星火燎原。现在来自中科院上海生命科学研究院和荷兰Hubrecht研究所的两个独立研究小组证实，可以利用CRISPR在小鼠和人类干细胞中改写遗传缺陷，有效地治疗疾病。

杜克大学基因组学研究人员Charles Gersbach（未参与两项研究）说：“这两项研究的重要意义在于：将CRISPR带到了它的下一个应用阶段，在这两个研究中它纠正了致病突变。”
上海生科院Cell子刊CRISPR突破性成果

Targeting Glioma Stem Cell-Derived Pericytes Disrupts the Blood-Tumor Barrier and Improves Chemotherapeutic Efficacy

陆军军医大学（第三军医大学）与美国克里夫兰医院共同完成的一项重要成果。

Chromatin Accessibility Dynamics during iPSC Reprogramming

中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿课题组、陈捷凯课题组的一篇研究论文，研究通过对干细胞命运诱导过程的研究，发现细胞命运转换也遵循一个二进制规律。

研究发现，在转变过程中，早期成纤维细胞的很多特异性开放位点会被迅速关闭(OC)，而到重编程后期很多多能性相关的位点则会被打开(CO)。科研团队认为开关的事件是直接与转录因子活性相关，因此对CO/OC位点的基序(motif)进行深入分析。分析发现，CO位点显著的富集出了重编程因子OCT、SOX、KLF的基序(motif)，这与使用的重编程因子Oct4/Sox2/Klf4是吻合的，但CO的过程是非常缓慢的。在更加快速的OC过程中，在OC位点上特异富集出了很强的成纤维细胞特异性的转录因子，例如AP-1，ETS，TEAD，RUNX等家族成员，而没有OCT等重编程因子，证明体细胞相关染色质关闭(OC)过程是OCT、SOX、KLF非依赖的过程。进一步研究发现，与染色质关闭(OC)过程相关的因子都是体细胞重编程的重要障碍。那么，关闭这些位点的OC过程优势如何在操作呢?通过进一步筛选，研究发现，表观修饰基因Sap30在体细胞重编程早期被重编程因子激活，并通过促进成纤维细胞关键基因启动子区去乙酰化修饰，而使其启动子区逐渐关闭，最终沉默成纤维细胞关键调控基因，推动重编程进程。这部分研究结果首次揭示体细胞重编程过程中染色质结构动态变化的规律—CO/OC逻辑，并为理解体细胞重编和其他相关细胞命运转变提供了新的可参考的理论模型。

Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges

再生医学中干细胞被广泛应用到了许多临床研究中，迄今为止几乎没有出现关于自体或同种异体移植引起的安全问题的报道，因此目前角膜缘干细胞已经在欧洲注册为眼睛烧伤的治疗品，间充质干细胞已被加拿大和新西兰批准用于儿科移植物抗宿主病。许多应用都正在进行试验，一些已经被证明对患者有早期帮助。那么未来还将会如何发展呢？我们拭目以待。

（生物通）