农研站的猪打破了人类心脏病延续几十年的僵局

　　

大多数心脏病研究领域的科研人员都在关注动脉粥样硬化（atherosclerosis，血管本身逐渐硬化），几十年过去了，一个微小的心脏结构总被科学家们有意无意地忽视。

多亏了威斯康星大学（University of Wisconsin-Madison，UW- Madison）Arlington农业研究站的猪，它们为钙化性主动脉疾病（calcific aortic valve disease，CAVD）做出了重要贡献。

12月25日《PNAS》杂志发表了一项跨时代的研究成果，研究人员首次区分出了导致动脉狭窄（因主动脉瓣狭窄导致全身血流减少、心力衰弱）的早期瓶颈事件。

“长久以来，人们都以为CAVD等价于动脉粥样硬化，”UW- Madison生物医学工程教授Kristyn Masters说。

主动脉瓣（aortic valve）位于左心室和主动脉之间，抑制射入主动脉的血流回流入左心室，让富含氧气的血液能够从心脏进入主动脉，通过主动脉运输到身体各个器官

目前，治疗动脉狭窄（stenosis）的唯一手段是价格昂贵且高风险的开心手术（open-heart surgery）“瓣膜置换术（valve replacement）“。

“我们的目标是寻找动脉粥样硬化和CAVD疾病差异，特别是可以设计靶向药物的早期瓶颈事件，”Masters说。“透彻了解疾病从早期到晚期的发展过程，我们就能在CAVD的必经途径用药物进行狙击，从而避免CAVD继续发展为动脉狭窄，以至于不得不动用瓣膜置换手术。”

”时至今日我们终于知道了，瓣膜细胞是一类非常独特的细胞，它们与血管平滑肌细胞有着鲜明的差异。我们的研究首次破解了‘为什么许多动脉硬化治疗药物，如他汀类药物，在CAVD治疗中不起作用’的未知原因。治疗CAVD疾病的药物，必须得重新设计。”

由于小鼠等小型动物的心脏与人体器官差异过大，不适合用作此类研究的动物模型。猪，特别是动脉富含多余脂肪分子的猪，是本研究的一个重要出发点。

猪心研究显示，CAVD早期事件起始于瓣膜组织中葡糖氨基葡聚糖（glycosaminoglycans，GAGs）的积累。为了检测GAGs水平升高时的组织反应，研究人员需要更多瓣膜组织，然而，活猪所能提供的数量非常有限。

这一现实使研究人员不得不投入“实验室仿生CAVD早期事件平台”的先河式创建工作，目标是体外培育天然健康形态的瓣膜细胞，如此才能在只改变GAGs变量的前题下，观察主动脉瓣变化。

“实验结果推翻了我们之前的假设，”Masters说。“我们原本认为GAGs可能会对疾病发展负主要责任，但是结果恰恰相反，伴随GAGs的增加，细胞却产生了更少的炎症因子，活得越来越好。我们进一步探究发现，GAGs能直接提高新血管生长所需化学原料，同时，还能困住低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）分子。”

虽然，新血管生长和LDL分子被困两个事件都不会立即对瓣膜细胞产生有害影响，但是，受困的LDL更容易与氧发生反应，氧化LDL积累似乎是导致瓣膜细胞损伤多阶段进程的一个瓶颈事件。Masters说，这一现象可以解释，为什么约25%的65岁以上CAVD患者的主动脉瓣受阻，却只有1%患者会继续发展为动脉狭窄（stenosis）。

事实上，天然瓣膜细胞并不能主动氧化LDL，但是血管平滑肌细胞却能主动氧化LDL。因此，CAVD和动脉粥样硬化之间存在明显差异。

如今，Masters实验室的博后、本文一作Ana Porras博士正致力于通过减少GAGs与LDL结合，开发能防止早期CAVD进程继续发展的新药。“CAVD是一种多阶段疾病，同时瓣膜细胞对LDL的反应不同于血管细胞，我们开发的适合多阶段CAVD体外检测的新模型将为相关药物研发提供快捷途径。”

（生物通：伍松）