2017年度盘点：三项癌症免疫疗法重大突破

　　

生物通报道：释放免疫系统，从癌症死神手中抢夺生命，这种被称为“最成功的癌症治疗方法之一”的新疗法带给了我们许多的希望，但是经过几年的临床检验，癌症免疫疗法出现了各种各样的状况，或者产生区别应答，或者引发免疫系统对自身组织的攻击等。

2017年癌症免疫疗法稳步前行，在三个方面取得了重要突破：新型组合癌症免疫疗法、一种无需免疫细胞的癌症免疫疗法，以及通过CRISPR构建的更有效的CAR-T细胞：

新型组合癌症免疫疗法

今年，卸任MD 安德森肿瘤中心院长的Ronald DePinho教授提出了一种能有效治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的组合癌症免疫疗法，

之前的研究表明针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）或抗体的免疫检查点阻断疗法能在多种癌症类型患者重要亚组中产生持久的治疗反应，但是mCRPC显示出对这种热门癌症免疫疗法的完全抵抗性，从而令科学家们十分感兴趣寻找克服这种抵抗的靶向治疗方法。

同时髓源抑制性细胞（MDSCs）在肿瘤免疫逃避中起着重要的作用，而且循环系统的MDSCs的丰度也与患者前列腺特异性抗原水平，以及转移水平密切相关，前列腺癌小鼠模型显示MDSC能促进肿瘤的发生与发展。这些研究令DePinho教授研究组提出了一种假说，即也许能通过免疫检查点阻断剂与中和MDSC两者相结合，激发mCRPC的免疫疗法应答。

由此研究人员研发出了一种新型的mCRP嵌合小鼠模型，检验这种假设的组合疗法。结果发现将抗CTLA4和抗PD1组合在一起只能产生一般的疗效，而且利用多激酶抑制剂（如cabozantinib和BEZ235），也只能产生微小的抗肿瘤活性。

不过引人注目的是，当免疫检查点阻断疗法与MDSC靶向治疗组合时，原发性和转移性CRPC都显示出强烈的协同应答。从理论上来说，这种新疗法源自白细胞介素-1受体拮抗剂的上调，以及抑制由前列腺癌细胞分泌的MDSC促细胞因子。这不仅证明了mCRPC治疗的一种联合免疫检查点阻断疗法和MDSC靶向治疗的临床路径假说，而且也为其它癌症的治疗打开了新的大门。

一种无需免疫细胞的癌症免疫疗法

苏黎世联邦理工学院（ETH）生物系统科学和工程系的一组研究人员提出了一种创新的简化方法，用于生产治疗癌症的有效合成设计细胞，这些免疫细胞经过工程设计包含有更多的功能，能追捕和杀死癌细胞。研究人员将三个新组分加入到人肾细胞干细胞和（脂肪）干细胞中，将其转化为模拟T细胞的合成设计细胞。

典型的免疫疗法是通过利用免疫系统来起作用。例如，在CAR-T细胞疗法中，患者注入自身T细胞（经过修饰，可以识别癌细胞表面上的特定蛋白质），治疗癌症。但是如果你通过重新编程免疫细胞来杀死癌症，可能会有一些副作用。

为此，研究人员在一种来自人胚胎肾细胞的常见细胞系：HEK-293T细胞，和人间充质干细胞中构建了癌症检测传感器。这种传感器分为两部分：一部分从细胞膜中伸出，像天线一样，抑制内源性信号途径；另一部分由两个受体组成，当它们感应到另一个细胞表明的特殊蛋白时，就能激活上述的信号途径。也就是说，当受体接触到具有它们能识别抗原的癌细胞时，这种相互作用就会令“天线”后置，从而合成T细胞和靶标细胞之间的界面上不会有“天线”。这种移位会引发了一系列反应，导致一些内源性和设计的细胞系发生变化，最终造成一种药物活化酶的释放。这种酶再被运到邻近的细胞，将前药（prodrug）转化为活性形式，杀死细胞。

研究人员计划下一步将该系统放到啮齿动物模型中进行实验，如果能成功的话，就可以进入临床前和临床试验阶段。这种策略的优势在于能够组装针对特定疾病组件的灵活性。“我们在这里选择了乳腺癌，但是也可以针对另一个癌症或者其他我们需要杀死的细胞。”

CRISPR构建更有效的CAR-T细胞

今年首个CAR-T获批上市，这种药物名称为Kymriah（tisagenlecleucel），主要用于治疗3岁-25岁的急性淋巴细胞白血病的复发性或难治性患者。

但是目前CAR-T细胞也不是很完善，由于都是通过逆转录病毒或慢病毒将CAR基因传递到T细胞的基因组内，这种传递方法导致CAR基因会被随机插入到受体细胞的基因组中，从而引发潜在的遗传副作用。来自纪念斯隆—凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员利用CRISPR-Cas9技术构建了更有效的第二代CAR-T细胞。

研究人员发现CRISPR-Cas9可以定向插入CAR基因，递送到特异性位置，而且这种精确的方法能长期杀死癌细胞，因为它们不会枯竭，这可以避免原来CAR-T细胞疗法的问题，最终确保更安全，更有效的利用中强大的免疫疗法。

研究人员也在小鼠中进行了实验，他们将在急性淋巴细胞白血病的小鼠模型中，编辑过的CAR-T细胞要显著优于常规生成的CAR-T细胞，这对于许多患者来说无疑是一道福音。

目前这一研究组正在计划进行CRISPR技术的第一次临床实验，Sadelain教授希望能最终探讨这种经CRISPR构建CAR-T细胞的安全性和有效性。

（生物通：张迪）