上海交通大学千人教授最新Cell文章:端粒酶如何被召集

【字体: 时间:2018年01月02日 来源:生物通

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  端粒酶被许多科学家认为是永生化(immortalization)的关键,原因在于这种酶可以把DNA复制损失的端粒填补起来,修复延长端粒,可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗,使得细胞分裂的次数增加。但认识端粒酶的作用机制并不容易,近期来自上海交通大学医学院第九人民医院研究人员整合了之前的研究模型,解析了关键的端粒酶召集过程,并提供了有关端粒生物学的重要结构信息。

  

生物通报道:端粒酶被许多科学家认为是永生化(immortalization)的关键,原因在于这种酶可以把DNA复制损失的端粒填补起来,修复延长端粒,可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗,使得细胞分裂的次数增加。但认识端粒酶的作用机制并不容易,近期来自上海交通大学医学院第九人民医院,上海精准医学研究院等处的研究人员发表了题为“Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres”的文章,整合了之前的研究模型,解析了关键的端粒酶召集过程,并提供了有关端粒生物学的重要结构信息。

这一研究成果公布在12月28日的Cell杂志上,文章的通讯作者为上海交通大学第九人民医院雷鸣(Ming Lei)教授,以及吴健(Jian Wu,音译)。雷鸣教授早年毕业于清华大学,主要从事染色体结构生物学等方面的研究,曾荣获美国癌症学会青年科学家奖、Howard Hughes Medical Institute 青年科学家奖,2012年入选“千人计划”。

端粒(Telomere)是真核细胞线性染色体末端的一小段DNA与蛋白质的复合体,这一小段DNA又称为端粒DNA,由TTAGGG串联重复而成的寡核苷酸序列组成。维持端粒长度的主要机制是通过端粒酶对端粒重复序列进行延伸,端粒酶调控的分子机制是多层次的,调控过程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶装配和亚细胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一环节。

之前的研究表明,端粒酶是通过调控亚基Ku和Est1分别与端粒酶RNA(TLC1)和端粒蛋白Sir4和Cdc13的独立相互作用,来召集端粒酶到端粒,其中端粒酶调控亚基Est1可以促进端粒单链DNA形成G4链高级结构,并且该活性对于体内端粒酶活性是必需的。然而迄今为止,关于端粒酶的召集过程,科学家们了解的并不多。

在这篇文章中,研究人员报告了Ku异二聚体,Est1与其关键结合伴侣形成的复合物的晶体结构。从中研究人员发现了两个主要的研究结论:

(1)Ku能特异性结合端粒酶RNA,其方式与DNA结合的方式截然不同;
(2)Est1通过两个独立的口袋来结合不同的Cdc13基序。

Est1的N-末端Cdc13-结合位点与TLC1-Ku-Sir4途径合作,共同帮助端粒酶召集,而C末端并不是Est1体外结合所必需的,但却是体内端粒维持必需的。

这一研究结果整合了之前的研究模型,并提供了有关端粒生物学的重要结构信息。

端粒酶研究的另外一个重要方面在于其对于癌症的意义,因为虽然成人人体组织中端粒酶不多,但是在大多数癌症中,它是丰富的,并可以允许无限的细胞生长。抑制肿瘤细胞中端粒酶对端粒的保护作用,可能会抑制疾病,但在正常细胞中,端粒长度缩短是有缺点的:它与人类和许多其他动物的衰老进程有着密切的联系。因为端粒酶招募蛋白可能被抑制,以阻止癌症的生长,它们可能会被鼓励来减缓衰老。然而,这可能会有引发癌症的风险,因为癌症和衰老几乎都有一种阴阳关系。

(生物通:万纹)

作者简介:

雷鸣
千人计划/杰青/研究员

简历:
1989-1994年,清华大学现代应用物理系,获物理学与计算机科学双学士学位。1994-1996年,加拿大麦吉尔大学物理系,获物理学硕士学位。1996-2001年,美国哈佛大学,获生物物理学博士学位。2001-2004年,美国科罗拉多大学波尔德分校化学与生物化学系,从事博士后研究。2004-2011年,美国密歇根大学医学院生物化学系,历任助理教授、副教授(with tenure)。2009年被美国霍华德休斯医学研究院(HHMI)聘为青年研究员。2011年6月回国工作,现任国家蛋白质科学中心(上海)(筹)主任,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所副所长,研究员,博士生导师,中组部“千人计划”特聘专家。

研究方向:染色体结构生物学

(2)研究端粒与DNA修复因子的关系。端粒的主要功能之一是保护染色体末端不被DNA修复因子识别为DNA损伤与断裂。但奇怪的是,目前许多证据显示大量DNA修复因子与端粒相结合并起到关键的保护功能。那么是什么因素使得这些因子在DNA损伤处与在端粒有截然相反的作用呢?目前的假说是与端粒相结合的特殊端粒蛋白与DNA修复因子在端粒处相互作用,从而改变这些因子的作用。但是这一假说目前尚缺乏详细的分子水平的证据。本课题组致力于系统地研究人类端粒蛋白与DNA修复因子之间的相互作用。开发小分子化合物阻断这些相互作用可以使癌细胞出现端粒损失并引起细胞衰老和凋亡,从而达到杀死癌细胞的目的。这一课题能为基于端粒的抗癌药物的研究提供新的方向。

(3)研究表观遗产调控过程中重要蛋白质复合物的结构与功能。MLL(Mixed Lineage Leukemia)复合物是一类具有特异针对于组蛋白H3第4位赖氨酸的甲基转移酶活性的蛋白质复合物,在基因表达调控、细胞增殖、分化和功能的特异化等方面发挥重要作用,它们的突变或变异所引起的功能失调会导致细胞的非正常发育或功能丧失,并最终引发多种疾病。本课题组将在整体水平上对MLL复合物在分子的结构进行阐释,揭示MLL复合物特异性底物识别和产物生成的酶促反应机理,不同修饰状态的H3K4在染色体上的分布差异与MLL复合物基因组分布的特异性之间的关系,以及不同MLL复合物在特定基因组定位中所各自发挥的生物学功能。
研究工作:
(1)研究人类端粒结合蛋白调控端粒结构与端粒酶的分子机制。2007年雷鸣研究员的实验室发现端粒末端悬突结合蛋白复合体POT1-TPP1是端粒酶的活性因子。这一发现为以端粒酶为靶标的抗癌药物的研发提供了新的方向。但POT1-TPP1是如何调控端粒酶的活性目前还是未知的。本课题组致力于研究POT1-TTP1蛋白复合体与端粒酶的相互作用并解析POT1-TPP1-端粒酶复合体的三维晶体结构。这一结构将为设计小分子阻断POT1-TPP1与端粒酶之间的相互作用提供非常有价值的信息。这一问题的解决将会成为端粒领域的又一重要里程碑式成果。

原文标题:

Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres

 

 

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