阿兹海默症（AD）中泛素结合酶UBE2A的缺乏与ciRS-7“海绵”效应相关

　　

随着研究的深入，我们对人类中枢神经系统（CNS）转录组中的小非编码单链RNA（ssRNA）的功能理解得越来越深入。环状RNA（circRNA），是一类近期被研究发现在大脑和视网膜中含量丰富的ssRNA，他们的结构极其稳定，并且他们对于外切核酸酶的降解具有固有的弹性。

在这项研究中，路易斯安那州立大学健康科学中心的研究人员利用miRNA芯片和LED-Northern blot技术，并结合Western blot CFH丰度分析大脑颞叶和海马CA1组织的miRNA，并进行后续数据分析，研究与AD相关的因素。

利用常规方法检测和定量ssRNA， miRNA或mRNA需要游离核糖核苷酸末端，但这种方法会显着低估CNS中环状RNA数量和显着性。高度特异性小ssRNA，例如大小为23nt的人类microRNA-7（hsa-miRNA-7; chr 9q21.32），不仅在人类大脑的边缘系统中丰富，而且还与相同解剖区域中的一类大小为1400nt的环状RNA (ciRS-7) 密切相关。

在结构上，ciRS-7含有约70个miRNA-7结合位点，作为内源的miRNA-7结合“海绵”，其吸引，结合并因此抑制miRNA-7功能。而 miRNAs可通过结合和阻止mRNA翻译阻断基因表达，之前的许多报道显示，miRNA-7的靶标与癌症和老年痴呆症存在着关联。

为了探索miRNA-7功能，研究人员利用DNA和miRNA芯片技术的组合，LED-Northern blot、Western blot，以及镁依赖性核糖核酸外切酶和circRNA-敏感探针RNaseR等技术进行研究，发现散发性AD病人大脑的新皮质（Brodmann A22）和海马CA1组织中ciRS-7-miRNA-7-UBE2A回路显著失调。

研究还发现，ciRS-7介导的“海绵状事件”的缺陷，会导致大量miRNA-7的存在，这些miRNA-7的存在会下调miRNA-7-敏感性mRNA靶标（例如编码泛素结合酶E2A（UBE2A；chr Xq24））的表达。UBE2A通常用作泛素26S蛋白酶体系统中的中枢效应物，通过蛋白水解过程清除淀粉样蛋白肽，而其在散发性AD病人脑中含量较低，这有助于淀粉样蛋白积累和老年斑形成。

circRNA-miRNA-mRNA调节系统的功能障碍似乎代表了由散发性AD过程靶向的人类中枢神经系统中致病性基因表达程序的另一个重要的表观遗传控制方面。

 
图 ciRS-7-miRNA-7-UBE2A调节示意图

本研究中microRNA微流体芯片技术由联川生物协助完成。

用户文章
Zhao YH, et al.(2016) Deficiency in the Ubiquitin Conjugating Enzyme UBE2A in Alzheimer’s Disease (AD) is Linked to Deficits in a Natural Circular miRNA-7 Sponge (circRNA; ciRS-7).genes. doi:10.3390/genes7120116

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