苏州大学教授Nature子刊:以彼之道还之彼身的癌症新系统

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年2月16日 来源:生物通

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  利用癌细胞自身的代谢系统,研究人员研发出了一种通过小分子糖标记和靶向难以治疗癌症的新方法,这为治疗无法对常规靶向抗体产生应答的癌症(例如三阴性乳腺癌)打开了新的大门。

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生物通报道:利用癌细胞自身的代谢系统,研究人员研发出了一种通过小分子糖标记和靶向难以治疗癌症的新方法,这为治疗无法对常规靶向抗体产生应答的癌症(例如三阴性乳腺癌)打开了新的大门。

这一研究成果公布在2月13日的Nature Chemical Biology杂志上,文章的通讯作者是苏州大学,伊利诺伊大学程建军(Jianjun Cheng)教授,苏州大学殷黎晨(Lichen Yin)教授,以及长春应用化学研究所陈学思(Xuesi Chen)研究员。程教授长期从事抗癌药物方面的研究,并致力于将研究成果转化为应用,其中一种治疗癌症的药物输送技术已经进入临床二期试验。

靶向癌症疗法需要依赖于癌细胞表面的特异性标记物。科学家可以设计抗体寻找这些标志物并递送治疗剂或显像剂。然而,一些癌症不会对这种治疗方法产生应答,因为它们缺乏表面标志物靶标。

“举例来说,我们想要靶向三阴性乳腺癌,这是一种致命性的乳腺癌,存活率低,”程教授说,“目前还无法针对其进行靶向治疗,因为它没有我们通常用于靶向的任何受体。我们的问题就是:我们能创造一个人工受体吗?”

就此研究人员展开了分析,他们发现了一种标记细胞的新方法——利用一类称为叠氮化物(azides)的小分子糖,一旦它在细胞中代谢,就会在细胞表面上表达,并且可以用名为DBCO的分子靶向。

“这十分像锁和钥匙,一对一匹配,DBCO和叠氮化物能以高度特异性相互反应,我们称之为click chemistry。其中一个关键问题就是,你怎么令叠氮化物只出现肿瘤上?”程教授说。

为了确保叠氮化物仅在癌细胞表面上表达,研究人员在这种化合物上添加了一个保护基团,确保其仅能通过肿瘤特异性酶去除。正常组织中,叠氮糖很容易就通过了,而在肿瘤细胞中会在细胞表面上完全代谢和表达,生成DBCO特异性靶标,从而可以递送癌症治疗药物或显像剂的试剂。

研究人员在小鼠结肠癌,三阴性乳腺癌和转移性乳腺癌的肿瘤中都检测这种基于叠氮化物的靶向系统。程教授说,我们发现相比于其它组织,肿瘤具有非常强的信号。这是第一次我们能在体内用小分子糖标记和靶向肿瘤,这就是以彼之道还之彼身,利用癌细胞自身的分子机制来对抗癌症。

生物通:万纹)

作者简介:

程建军教授是美国伊利诺伊大学香槟分校(University of Illinois at Urbana-Champaign)材料科学与工程系Hans Thurnauer讲席教授,同时兼任伊利诺伊大学化学系、生物工程系、贝克曼高级科学技术研究所、以及伊利诺伊大学癌症研究所教授。程建军教授是美国科学促进会会士(American Association for the Advancement of Science Fellow), 美国医学与生物工程学院会士 (American Institute for Medical and Biological Engineering Fellow),以及美国化学会高分子分会会士(ACS-POLY Fellow),曾获美国国家自然科学基金会青年学者奖、美国国立卫生研究院院长创新奖等。其研究领域包括高分子化学、纳米材料、癌症纳米药物、药物输送、癌症靶向技术、多肽化学等。

程建军教授课题组共发表文章150余篇于Nature Chem.、PNAS、JACS、Angew Chem Int Ed和其他化学材料及生物医药类刊物,拥有29项美国或国际专利,领导或参与设计的两项纳米药物发明已进入二期临床试验。程建军教授现兼任苏州大学功能纳米与软物质研究院讲座教授,领导筹建高分子生物纳米国际实验室。组内有助手、博士后、博士生、硕士生等若干岗位或名额。有意愿加入该课题组的请与程建军教授联系:jianjunc@illinois.edu 

殷黎晨
教授、博士生导师
2005年7月获复旦大学生物科学专业学士学位;2010年7月获复旦大学生物化学与分子生物学专业博士学位。2010年11月至2014年1月在美国伊利诺伊大学香槟分校从事博士后研究工作。2014年1月加盟苏州大学功能纳米与软物质研究院,被聘为教授、博士生导师。

详细介绍:

2005-2010年在复旦大学生命科学学院作为博士研究生从事蛋白质、核酸等生物大分子药物给药系统研究。2010-2014年在美国伊利诺伊大学香槟分校从事水溶性多肽、聚酯、多糖及其纳米载体的开发并研究其在基因治疗中的应用。2007年以来在Angew Chem Int Ed,Adv Mater,JACS,Chem Sci,Biomaterials,J Control Release等生物材料知名期刊上发表学术论文40余篇,多篇论文被包括C&EN News,Materials View China,Fierce Drug Delivery,Illinois News在内的媒体作为亮点报道。获中国专利3项,美国专利1项。

研究领域:

(1)多功能生物材料的开发与应用:设计并开发新型可用于药物载体、组织工程、生物传感的合成高分子或天然高分子,研究高分子材料和机体的作用机理。

(2)新型药物给药系统:研究可改善蛋白质与多肽、核酸、小分子抗肿瘤药物功效的新型给药载体的加工、改性、组装、体内外作用机理及其给药系统的设计。

(3)抗炎治疗与抗肿瘤治疗:根据肿瘤或炎症的发病机制及其病灶部位的生理特点,设计新型纳米药物和治疗策略,如化疗药物与基因药物的联合治疗、化疗与免疫疗法的结合、物理治疗与药物治疗的联合,以期对肿瘤、炎症等重大疾病进行更有效的治疗。

原文摘要:

Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancer targeting

Distinguishing cancer cells from normal cells through surface receptors is vital for cancer diagnosis and targeted therapy. Metabolic glycoengineering of unnatural sugars provides a powerful tool to manually introduce chemical receptors onto the cell surface; however, cancer-selective labeling still remains a great challenge. Herein we report the design of sugars that can selectively label cancer cells both in vitro and in vivo. Specifically, we inhibit the cell-labeling activity of tetraacetyl-N-azidoacetylmannosamine (Ac4ManAz) by converting its anomeric acetyl group to a caged ether bond that can be selectively cleaved by cancer-overexpressed enzymes and thus enables the overexpression of azido groups on the surface of cancer cells. Histone deacetylase and cathepsin L-responsive acetylated azidomannosamine, one such enzymatically activatable Ac4ManAz analog developed, mediated cancer-selective labeling in vivo, which enhanced tumor accumulation of a dibenzocyclooctyne–doxorubicin conjugate via click chemistry and enabled targeted therapy against LS174T colon cancer, MDA-MB-231 triple-negative breast cancer and 4T1 metastatic breast cancer in mice.

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