秦叔逵教授Oncotarget解析中药1类新药阿可拉定抗肿瘤作用新机制

【字体: 时间:2017年02月24日 来源:生物通

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  中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授课题组发表了题目为“Identification of sphingosine kinase 1 (SphK1) as a primarytarget of icaritin in hepatocellular carcinoma cells”的文章,揭示了中药1类新药阿可拉定抗肿瘤作用的新机制。

  

生物通报道:中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授课题组发表了题目为“Identification of sphingosine kinase 1 (SphK1) as a primarytarget of icaritin in hepatocellular carcinoma cells”的文章,揭示了中药1类新药阿可拉定抗肿瘤作用的新机制。

这一研究成果公布在Oncotarget杂志上,文章的通讯作者秦叔逵教授现任八一医院副院长、全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任,长期从事肿瘤内科临床和科研工作,擅长消化系统肿瘤(特别是肝癌)的诊治和研究。曾参加索拉非尼和FOLFOX4等晚期肝细胞癌治疗药物的临床研究,也是阿可拉定一线治疗晚期肝细胞癌II期临床研究的主要负责人。

神经鞘脂代谢具有重要的肿瘤调控作用:神经酰胺和神经鞘氨醇具有促凋亡和抑制细胞生长的作用,二者可被SphK1(sphingosine kinase 1,鞘氨醇激酶1)磷酸化而转化为具有促进肿瘤细胞生长作用的S1P(sphingosine-1-phosphate,1-磷酸鞘氨醇)。SphK1-S1P信号通路在免疫及炎症过程中也具有重要作用,同时可调控IL-6、TNF-α表达和STAT3磷酸化水平。靶向该通路已有多个药物获批,如诺华的Fingolimod为S1P拮抗剂,用于治疗复发性多发硬化症。Celgene的Ozanimod是S1P受体调节剂,其治疗复发性多发硬化症的III期临床试验近期公布了阳性结果。由于SphK1具有重要的调控神经鞘脂代谢平衡的功能,其多种抑制剂也在研发过程中,如SKI-II和SKI-5C等。

在这项研究中,研究人员指出在肝癌细胞中阿可拉定可有效抑制SphK1的活力,阻断其对神经酰胺的磷酸化,导致神经酰胺在细胞中含量增加。进而活化JNK1,促进细胞凋亡。在细胞中加入SphK1抑制剂或S1P拮抗剂,或通过shRNA、miRNA方法敲低SphK1,均导致阿可拉定对HepG2细胞杀伤作用的显著降低;反之,在细胞中过表达SphK1,明显地增加了阿可拉定细胞杀伤和诱导凋亡的功能。

由此研究人员推断SphK1是阿可拉定的直接作用靶点。SphK1在肝癌及多种癌组织高表达,因此这一研究不仅为阿可拉定精准治疗肝细胞癌的生物标志物研究提供了可靠方向,也暗示阿可拉定在其他瘤种中的应用前景。目前,阿可拉定在孙燕院士和秦叔逵教授领导下已完成一线治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究,达到了预期目标。

原文摘要:
Identification of sphingosine kinase 1 (SphK1) as a primarytarget of icaritin in hepatocellular carcinoma cells

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a highly aggressive neoplasm. We aim to explore the anti-HCC activity by a natural prenylflavonoidicaritin. Icaritin was cytotoxic and pro-apoptotic when added to established (HepG2, KYN-2 and Huh-7 lines) and primary human HCC cells. At the signaling level, icaritin inhibited sphingosine kinase 1 (SphK1) activity in HCC cells, which led to pro-apoptotic ceramide production and JNK1 activation. SphK1 inhibition or silence (by shRNA/microRNA) mimicked icaritin-mediated cytotoxicity, and almost nullified icaritin’s activity in HepG2 cells. Reversely, exogenous over-expression of SphK1 sensitized icaritin-induced HepG2 cell apoptosis. In vivo, oral administration of icaritin dramatically inhibited HepG2 xenograft growth in SCID mice. Further, SphK1 activity in icaritin-treated tumors was largely inhibited. In summary, icaritin exerts potent anti-HCC activity in vitro and in vivo. SphK1 inhibition could be the primary mechanism of its actions in HCC cells.

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