Science特刊：癌症治疗前沿进展

　　

生物通报道：长达十年的癌症基因组计划为了解这种疾病的复杂性提供了许多信息，也带来了不少希望。现在我们知道遗传突变会促进肿瘤生长，这在患者各个个体之间存在差异，原发性肿瘤和转移性肿瘤也存在差异，甚至在同一肿瘤的不同位置也存在差异。这种异质性解释了为何某种药物能治疗一个患者，但另外一个患者却没有效果，以及为何患者在进行药物治疗之后会出现耐药性复发。

最新一期（3月16日）Science杂志推出了特刊：Frontiers in Cancer Therapy，以多篇文章的形式从多个方面介绍了癌症治疗的最前沿进展，涉及癌症表观遗传学，PARP抑制剂，RAS致癌基因，以及泛素-蛋白酶系统在癌症治疗中的作用等。

癌症的遗传复杂性对治疗构成了巨大的挑战，但研究人员也从多个方面提出的解决方案，比如说越来越多的人认识到，现有癌症药物的剂量和/或药物安排的简单改变可以延迟出现耐药性。对于一些有希望的药物，如免疫疗法和酪氨酸激酶抑制剂，可以寻找预测性生物标志物，帮助鉴定最有可能产生应答的患者。

此外也有一些针对新作用机制的癌症药物也在开发中，在这些分子中，有靶向癌症发展中具有重要作用的表观遗传调控因子活性的，也有通过加剧有害突变选择性杀死癌细胞的分子，以及最终靶向之前被认为“无成药性”蛋白的分子。

随着癌症药物变得越来越多，临床医师们就能更有效的组合各种药物，毫无疑问，要对付这个强大的敌人，我们需要一系列复合的治疗方法。

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癌症表观遗传

癌症生物学受表观基因组变化的深刻影响，因为表观基因组的动态可塑性能适用于治疗操作，所以过去几年间靶向表观遗传治疗得到了长足的发展。Science综述介绍了近期这一领域的发展，表观调控因子如何会促进癌症的启动，维持和进化。同时也探讨了新开发的表观遗传治疗，以及影响其敏感性和抗性的细胞和分子机制，最后细述了现有和新兴表观遗传药物的未来联合治疗前景。

去年，宾州大学的研究人员发现在小鼠中利用一种PD-1抑制剂重启衰竭T细胞，会引起非常少量的记忆T细胞发育，阻断后如果病毒抗原依然很高，重启的T细胞就会再次衰竭，在病毒被清除后无法成为记忆T细胞，这一研究组发现衰竭T细胞会出现一种表观遗传特征，这是效应T细胞和记忆T细胞都没有的，后两种细胞类型都载负着针对病毒和肿瘤的一些有效免疫应答，但是衰竭T细胞没有，而记忆T细胞则能保持长久的有效作用。癌症免疫治疗为何无法持久

同时，巴塞罗那大学的研究人员在著名肿瘤学杂志Lancet Oncology上发表文章指出，新开发的表观遗传学测试（EPICUP®）能够在患者体内找出肿瘤转移的源头，确定原发肿瘤的类型，帮助医生们进行特异性的治疗。首个表观遗传学癌症诊断测试

此外，达特茅斯学院Norris Cotton癌症中心的研究人员发现了两种不同DNA修饰在胶质母细胞瘤（GBM）组织中重要作用，其中一种特殊的修饰形式：5hmC，与癌症患者存活率密切相关。这是第一次在胶质母细胞瘤基因组中发现5hmC的作用，以及5hmC与癌症患者存活率之间的关联。Nature子刊首次报道表观遗传与癌症存活的关联：5hmC的又一关键作用

PAPR抑制剂

PARP抑制剂（PARPi）是一种靶向poly(ADP-ribose) 聚合酶的癌症治疗方法，也是第一个临床批准的用于开发合成致死性的药物。

所谓合成致死（Synthetic lethality）是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档，就可以特异性的杀死癌细胞，不危害健康细胞。这样的策略有望实现更有效毒性更低的个性化癌症治疗，是抗癌药物研究的一个新方向。

近年来，PARP抑制药物作为潜在的癌症疗法获得了极大的关注。2014年，FDA批准了第一个PARP抑制剂用于治疗某些卵巢癌，当前约有140项临床试验正在调查这些药物对不同癌症类型的影响。

然而，如同其它靶向治疗一样，晚期癌症患者会产生对PARP1的抗性。 此外，确定药物组合方法中PARPi的最佳使用并不容易，不过目前PARPi合成致死临床前发现和临床批准的路径为其它治疗方法的发展提供了经验教训。

RAS致癌基因

三种RAS癌基因构成了人类癌症中最常见的突变基因家族。突变激活的RAS基因在驱动癌症发展和生长中的良好验证作用刺激了以阻断突变RAS功能为目的的癌症治疗方法的发展，然而令人失望的是，尽管已经有了超过三十年的研究努力，临床有效的抗RAS疗法依然隐晦不明，因此一些研究人员认为RAS也许是不可药用性的。

但是随着对RAS复杂性的越来越多了解，科学家们有了新的技术和方向，这一领域正在复兴，也许突变RAS终于可以被征服了。

来自中科院生物化学与细胞生物学研究所，复旦大学中山医院等处的研究人员发表了题为“KRAS-NFκB-YY1-miR-489 signaling axis controls pancreatic cancer metastasis”的文章，发现KRAS通过激活NF-κB炎症信号通路激活转录因子YY1，进而抑制了受YY1负调控的miR-489的表达，揭示了KRAS癌性突变促进PDAC转移的分子机制，并提示miR-489可作为靶向治疗胰腺癌转移的候选分子靶标。 复旦大学，中科院Cancer Res发现癌症转移的新机制

此外，Whitehead研究所的研究人员也在一项急性髓性白血病（AML）细胞系研究中获得了新突破：他们利用基于CRISPR的遗传筛查技术，全面评估18,000个蛋白编码基因对人类基因组的影响。这些数据的分析以及后续工作揭示了之前未研究的基因的分子功能，鉴定出与Ras突变体的致死相互作用。这个过程能够让我们鉴定出Ras突变细胞所必需的基因列表。白血病细胞的整体遗传相互作用网络首次绘制出

泛素－蛋白酶体系统

癌靶向治疗通常是通过小分子，或者单克隆抗体来抑制驱动肿瘤生长的特定蛋白的活性。虽然许多药物都能在癌症患者中生效，但是由于癌细胞能发展出耐药性，因此治疗效果并不能持久。而且这种策略还存在一个限制，那就是并不是所有的致癌驱动蛋白都是“可药物”酶，或具有可被抑制活性的受体。

泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system, UPS）是哺乳动物细胞蛋白质降解的主要途径，恶性肿瘤的快速增殖要求更快的蛋白质降解和合成，所以近年来UPS已成为开发抗肿瘤药物的热点靶标，针对蛋白酶体的抑制剂如硼替佐米 (Bortezomib，BTZ) 对多种人类恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌等有明显的杀伤作用，2012年临床应用市值已达10亿美元。然而水溶性差、稳定性差、生物利用度低、对正常组织毒性大、产生耐药性等一系列问题严重限制硼替佐米的临床使用和疗效。

近期沈佳博士等人利用空心二氧化硅纳米球HMSNs)负载蛋白酶体抑制剂类化疗药物硼替佐米（BTZ, 商品名 Velcade）改善药物剂型，有效提高药物的生物利用度及显著提高非小细胞肺癌杀伤效果。他们将二氧化硅纳米球表面覆盖了PEI, 然后通过PEI将P53质粒吸附于纳米球表面，同时又在纳米球内部包裹了硼替佐米。当他们将这个同时负载基因与药物的纳米球与P53基因缺失的非小细胞肺癌细胞H1299细胞孵育，可以发现纳米球成功地将基因与药物同时导入细胞。

这种方法应用于临床可能不但有助于降低硼替佐米用药剂量及次数，而且有望联合P53基因治疗在降低药物副作用的同时进一步提高药物疗效。沈佳博士发表最新文章：肿瘤药物研究新进展

（生物通：张迪）