生物版本的“木马软件”逆转耐药型结核杆菌

欧洲四国和南韩共同报道：直接调控TB的基因，让一种原本已经被结核杆菌学会如何耐药的肺结核药物重新恢复了杀伤力。

　　

生物通报道：一个接一个的耐药型结核分枝杆菌造成了结核病感染新恐慌。具有药物敏感性的结核病，只要在检测出来后提供合适的药物，通常是可以治愈的。但是在一些国家，特别是在东欧、亚洲和非洲，过去20年中相对薄弱的卫生系统造成患者不完全用药或者用错药，导致耐药菌株产生并传播。耐药性结核病很难治愈，并且会花费更多的钱和时间。新药物亟待研发——过去50多年中，并没有新的结核病药物出现，现在的疫苗很多情况下是无效的。最常见的诊断技术——在显微镜下分析唾液样本——能分辨出结核杆菌（TB），但是不能看出它是否具有耐药性。

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根据WHO记录，2015年新增结核病历1040万，约200万人死于结核病，大约50万新感染病例为多重耐药性（MDR）结核病。最近，一项由欧洲四个国家和南韩共同报道在Science杂志上的文章为相关研究提供了一个新的转折点。直接调控TB的基因，让一种原本已经被结核杆菌学会如何耐药的肺结核药物重新恢复了杀伤力。约翰霍普金斯大学结核病研究中心的药物研究员Eric Nuermberger（并未参与该项目）说，这项研究对耐药型细菌研究具有革新意义，它的临床价值令人兴奋。

一些关键的抗结核抗生素通常为前体药物（药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，意思是这种药物只有被TB吸收后才会变成有活性的形式）。结核菌通过突变掉体内的酶活途径让其无法被激活。乙硫异烟胺，就是一种前体药物，TB治疗的二线药物（一线是常用首选，一线药物无效才使用二三线药物），而它的激活需要通过ethA基因。

之前就有科学家阐述了促进ethA基因活化的化合物能够增强药力。但是这种增强效果对基因突变型的耐乙硫异烟胺型TB菌无效。

为了找到新的药物增强剂，研究人员们找到了一个新的基因通路，甚至在ethA突变型TB菌中也能够激发乙硫异烟胺的活性。

TB中，有个通常是不活跃的被命名为ethA2的基因。因此，细菌对ethA2没有耐药的理由。

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研究人员设计了针对ethA的一个小分子化合物，称作SMARt-420，它能够显著地增加ethA2的活力，从而激活进入细菌体内的前体药物乙硫异烟胺，使其具有杀伤能力。研究人员分别通过试管实验以及小鼠实验，都验证了通过SMARt-420激活ethA2基因通路，能够使ethA突变菌株恢复药物敏感。本文的通讯作者，法国里尔大学的Benoit Déprez说，触发这个二级通路，就像一种生物学版本的“恶意软件”，事实上，SMARt-420激活了一个之前一直沉默的系统。当我们把它与乙硫异烟胺相结合后，就会指导细菌的自我灭亡。

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在试管实验中，无论是针对敏感菌还是耐药菌，SMARt-420都能够促进乙硫异烟胺的药力。老鼠实验结果显示，SMARt-420-抗生素组合用药后，小鼠肺部细菌数量下降4万倍。药效与普通抗生素疗法相当。
为了减少TB细菌在ethA2基因上的突变可能性（即耐药型细菌的进化），文章作者建议，在连续乙硫异烟胺治疗过程中使用脉冲计量的SMARt-420。让SMARt-420能够周期性的清除因ethA突变而产生的耐药菌。本文作者Alain Baulard说：“如此间歇式的暴露能够使细菌产生耐药性的能力显著下降。”

乙硫异烟胺并不是一个MDR型TB的常用药。因为它会导致严重的副作用，包括恶心、呕吐、肝脏和甲状腺并发症。Nuermberger说，这是迄今为止最能令人“作呕”的物质。如果在人体内，SMARt-420能够增加乙硫异烟胺的药力，那么我们可以适当减少乙硫异烟胺的治疗剂量，以降低其副作用。Déprez说，他和他的同事都希望在18月内开展有关SMARt-420的临床试验。

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原文题目：Reversion of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420

生物通：欧阳沐