产前感染可增加新生儿罹患自闭症风险

研究人员发现，妊娠期间母体免疫系统的激活会破坏自闭症和产前脑部发育的关键基因和表达进程。

　　

 

生物通报道：怀孕期间感染可能对胎儿造成影响。如寨卡病毒（一种虫媒病毒）感染可以直接通过胎盘直接攻击胎儿，而另外一些感染，如H1N1流感病毒侵染，会触发孕妇的免疫系统诱导母体免疫激活（MIA）。无论是寨卡还是MIA都可能引起未出世的孩子的潜在的神经系统灾难性的反响。例如寨卡感染引起的小头畸形（过小的、未发育完全的大脑和头颅），因MIA引发的诸如大脑皮质神经元数目异常、杂乱无章的大脑皮层斑块、神经突触发育不良、以及早期大脑过度生长等不良情况。

大量的人口数据显示，怀孕期间感染引发的MIA与一小部分精神疾病风险相关。比如自闭症（ASD），近期发表在《分子精神病学》杂志上的研究，研究人员通过ASD 和MIA皮质转录组学数据库（我想了解Affymetrix的转录组分析产品），进行差异基因的GO富集分析和GSEA基因富集分析，绘制了一幅复杂的MIA生物级联图谱：多个自闭症相关基因的表达被上调或下调。指示出了可能“增加日后患精神疾病障碍风险”的产前大脑发育关键因素。

加州圣地亚哥大学医学院卓越自闭症中心副主任，本文共同作者之一Tiziano Pramparo博士说，我们提供了一些新的证据来支持产前感染与自闭症患者之间的联系。这里边有很多重要通路，我们的研究结果强调了其中一个（PI3K–TSC1/2–mTOR–EIF4E信号通路），并将其放于啮齿动物模型中进行验证，发现这个通路可能是驱动早期异常大脑发育的关键。

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赛普勒斯大学心理学系，剑桥大学精神病学系的Michael Lombardo博士（本文共同作者）补充道，我们的工作为产前发育影响某些神经疾病（比如自闭症）这一论断，提供了更多的证据。

Pramparo说，这些影响并不是由传染性的病原体本身造成的，而是由于母体自身的免疫反应。尽管这里边的机制我们还并不完全清楚，但是它确实与神经元的产生和功能上的微调变异的级联事件相关。当母亲的免疫系统被激活以后，这些神经元的突触和它们在大脑中的排列异常就被触发了。例如，母体细胞因子（由免疫反应驱动的小分子信号）水平升高，会直接或间接地改变胎儿大脑中的基因表达。

基因的上调和下调可能导致正常大脑发育所需的蛋白质的产量增加或减少。MIA的诱导作用既针对神经系统发育所必需的单个基因（如FMR1和CHD8），也针对一整个通路（多基因协同作用于某些生物功能）。Pramparo说，在大量因MIA而改变活性的基因中，有少数基因突变，会造成一小部分自闭症患儿的更多的遗传表型。这一发现具有多个临床意义：

1， 对破坏机制的了解越多，找到潜在的治疗干预手段的可能性越高；
2， 了解了具体的发病机理，有助于针对性地找到预防这种风险发生的办法；
3， 根据潜在的发病机理（或是遗传、或是环境、或者是二者结合），提前定义潜在影响和可能的临床表型。

MIA发生在妊娠的不同阶段，基因型的不同，可能导致患儿的临床特征的截然不同。比如，产生更复杂的自闭症病例。因此该项研究也从侧面支持了“遗传-环境的共同作用可能导致临床水平的放大效应”这一假说。

在胚胎发育过程中，MIA的影响是非常短暂的，但是对胎儿的发育确是至关重要的，甚至比某些单基因突变引起的自闭症更为严重。

原文标题：Maternal immune activation dysregulation of the fetal brain transcriptome and relevance to the pathophysiology of autism spectrum disorder

（生物通：欧阳沐）