Science ：生物学实验设计实现人工智能

如何利用机器学习调控细胞网络

生物学者们应该如何利用超级计算机的馈赠？利用超级计算机，塔夫茨大学和马里兰大学的科研人员创造了一个从未出现在自然界的斑点蝌蚪。你能想到用它来做什么吗？

　　

图片为一个经过药物处理后产生黑色素瘤样表型的蝌蚪

生物通报道：我们身体内的细胞的信息流动，包括传感、信号传导、和相互影响，这些微观的具体事宜是极其复杂的且意义重大的，当它们出错时就会导致疾病和机体损伤。

科学家们已经单独分析了成千上万个单个细胞的相互作用，但是把这些与细胞自治、组织器官形成、或者比如说形成黑色素瘤相关的活动组织成一幅相关性网络是一项巨大的挑战。

塔夫茨大学艾伦探索中心主任Michael Levin教授说，我们正在被来自功能研究的实验定量数据所淹没，从这些数据中提取出一些深刻的有关究竟发生了什么的信息变得越来越困难。

在Michael Levin教授实验室工作的Maria Lobikin博士，以及马里兰大学计算生物学助理教授Daniel Lobo博士，正在帮助Levin利用“机器学习”来解释调控机体发育的细胞控制网络。这项工作为计算机辅助设计癌症治疗和再生医学铺平了道路。

研究团队在2016年1月的《科学》杂志报道了其中一项研究成果，他们先在“机器学习”代码中进行预测，然后再进行实验验证。成功创造了一种从未见过的混合色素蝌蚪表型，通过两种药物和一种信使RNA将一个正常蝌蚪色素细胞局部转换为了黑色素瘤样表型。

他们的工作利用了德克萨斯高级计算中心的超级计算机Stampede。

计算机的学习模式

通过打断与其他细胞的电子通讯，非洲爪蟾的蝌蚪有一群可以被改装成黑色素瘤样细胞的色素细胞。经过多年的实验发现，一些处理手段可以引起这种改装，而另一些处理却不会。这就像扔硬币的概率事件，但是值得注意的是，生物体所有的细胞都在“扔同一个硬币”，作为一个整体决定是否做出改变，单个细胞不能独立做出决定。

研究小组开发的人工智能驱动的模型是否可行，其中一个最重要的测试是用它来检验处理方法是否能够打破正常细胞之间的抑制性，以及诱导一个“杂居模式”让蝌蚪体内的单个细胞自行决定是否变为黑色素瘤样细胞。不仅如此，它还能预测即将产生的这种混合色素蝌蚪的数量比例。

Levin说，机器学习平台让我们有办法做到我们不能做的事，或是在真正的生命体内不能做的事，并且能够在实验前，给出良好的预测结果。

研究人员，将近十年间关于非洲爪蟾信号通路研究的所有实验结果，以及他们和其他实验室从这些实验中得出的结论全部输入Stampede。现有的实验结果展现了多种多样的药物或者蛋白质影响某个进程或细胞受体的方式，但不是这个复杂系统相互作用，以及接受了药物处理的动物群体之中那些发生黑色素瘤样转变了的动物的信号动态传递的全貌。

Lobo 开发了一个代码，将药物和细胞相互作用作为网络中的节点，然后将每个组分的运转用一个微分方程进行特征描述。这个代码随机将每个节点上的不同方程组合，作为一个链式反应，然后计算交互网络得分与实验数据的相近程度。如果没有实验结果与这个计算的得分相近，保留最接近的一个，然后重新组合。

多次重复这个循环，类似进化般寻找更好的结合方式，指导它能达到一个系统预测的可用于指导预测实验的结果。超级计算机使用这种计算分析模式已经几十年了，但却从未被用于处理细胞控制网络问题。

使用模型

拿着这个模型，研究团队开始了逆向工程药物干预实验——创造斑点蝌蚪。

在Stampede上做了562种实验（本应该由真实实验进行操作的），这个模型准确地预测了一个产生斑点蝌蚪的途径，使用两种抑制药物和一个种信使RNA能够打破蝌蚪体内色素细胞的整体一致性。随后，研究小组通过实验证实了Stampede的预测。

虽然，他们的模型目前只用于两栖类模式生物，但是目标却是人类特定的信号通路。此外，该模式有助于更广泛的现象机理揭示。

Paul G. Allen前沿集团执行董事Tom Skalak评价，它向前推进了“计算预测复杂表型”、改善人类健康、治疗疾病，以及生物工程等领域的期望目标。

Levin实验室希望将其应用于再生医学和细胞决定（研究小组之前报道了应用机器学习在再生能力逆向工程中，使一片涡虫复原为一整个涡虫）。

Levin说，除了现有的处理基因组和蛋白质数据的这些生物信息学工具，我们还想要开发AI（人工智能）平台来帮助我们理解和控制大规模的发育形式，而不仅仅是指导个别的细胞行为机制。

Lobo实验室正在将其应用于癌症研究，以确定什么类型的干预可能使癌症细胞脱离轨道，而不损伤其他细胞。Lobo说，像化疗这种传统的只攻击了生长最快的细胞，但是却将最重要的通知其他细胞生长的细胞留下来了，我们正在利用机器学习寻找细胞通讯网络，希望可以找到一种使肿瘤崩溃的治疗手段。

蝌蚪研究的结果显示了，机器学习具备发现隐藏在复杂的生物系统下的各种关系的能力。Levin说，机器学习促进了科学家们正在做的最有创造力的事，它帮助我们找到了一个模型来解释生物复杂系统中发生的事情。在未来，随着数据的不断积累，计算机将成为科学过程的重要组成部分，帮助我们做出假设和公式化的预测，以及生物系统工作的定量模型。

原文标题：Discovering novel phenotypes with automatically inferred dynamic models: a partial melanocyte conversion in Xenopus

（生物通：欧阳沐）