惠利健Cell Research发现细胞属性转换调控的新机制

　　

生物通报道：中科院生物化学与细胞生物学研究所惠利健研究组揭示了转录因子诱导细胞属性转换过程中染色体结构的改变引起ATM-p53途径的活化抑制了细胞属性转换。这一研究成果公布在Cell Research杂志上。

终末分化的成体细胞属性(cell identity)维持在一个相对稳定的不可逆的命运决定状态。这种细胞属性稳态的维持依赖于谱系特异转录因子构建的表观遗传修饰以及细胞内信号通路的调控，构成了细胞属性检查点(cell identity checkpoint)，就像配图中监狱的高墙和铁丝网。高墙是围住细胞的表观遗传修饰状态，但并不是不可逾越的。那些在转分化或者去分化过程中，试图改变表观遗传修饰状态的细胞，会被细胞属性检查点机制所抑制，从而发生死亡或者细胞增殖抑制。从组织功能角度来说，这是又一层维持细胞属性的机制。

越来越多的研究证明当细胞内的转录因子的表达发生改变时，例如向细胞内过表达谱系特异性的转录因子，则会发生细胞属性转换，然而这一过程的效率非常低，其中的分子机制并不清楚。

在最新这项研究中，研究人员利用小鼠成纤维细胞向肝实质细胞转分化的研究模型，发现了当转入肝细胞特异转录因子后会导致大量成纤维细胞的增殖抑制及死亡；并证明了上述现象是由于引起了ATM-p53途径的活化，这一响应的信号通路就像监狱中的铁丝网，抵制细胞的属性转换。

由于不同属性细胞之间的染色体状态非常不同，当过表达肝脏特异性转录因子后，能够引起成纤维细胞染色体的异常打开，研究组发现ATM能够感知这种染色体结构的剧烈变化，称为染色体重塑检查点(chromatin remodeling checkpoint)，被染色体重塑复合物SWI/SNF的成员Baf60b招募到染色体打开区域并被活化。ATM作为DNA损伤过程的响应蛋白，在细胞属性转换过程中的活化是不依赖于DNA损伤的。值得关注的是，DNA损伤过程也常常引起染色体结构的改变，而被认为是感知了染色体结构改变而非直接的DNA损伤。

最后，ATM-p53是抑制肿瘤形成的重要抑癌机制，因此，这提示细胞属性改变同细胞癌变之间可能具有相同的分子机制。该研究揭示了正常细胞如何响应并抑制转录因子引发的细胞属性转变，发现了新的细胞属性检查点机制。

作者简介：

惠利健
研究员，研究组长，博士生导师

个人简介：
2008- ：研究员，中国科学院上海生命科学院上海生物化学和细胞研究所
2004-2008：博士后，奥地利维也纳Institute of Molecular Pathology (IMP)
1998-2003：博士，中国科学院上海生命科学院上海细胞研究所
1992-1997：学士，中国科学技术大学生物系

研究方向：肝脏疾病的分子病理机制

研究工作：
　　我们实验室以肝细胞为研究对象，着力于研究肝脏损伤再生和癌化过程，细胞属性维持与转变（包括转分化、癌化等）的调控和分子病理机制，并希望能为终末期肝病和肝癌提供新的治疗策略。
1. 细胞属性转变的机制
高等动物分化细胞的形态、功能以及基因表达处于一种稳定状态，不会发生细胞属性转变。这种稳定状态对于组织器官功能维持非常重要。我们已经阐明了肝细胞癌化的早期分子变化（Nature Cell Biology, 2012）。目前，我们正在鉴定体外转分化过程的一系列分子调控事件；并研究肝脏损伤过程细胞转分化和去分化，及其同再生和癌化的关系。
2. 转分化功能肝细胞
我们成功将非肝细胞直接转分化为功能肝细胞，也称为iHep细胞（Nature, 2011; Cell Stem Cell, 2014），从而证明了细胞的跨胚层转分化能力。利用从人类转分化hiHep细胞，构建了新型生物人工肝装置（hiHep-BAL），并成功救治肝衰竭大动物（Cell Research, 2016）。目前，我们正在推进hiHep-BAL的临床研究。此外，也利用三维培养等技术优化hiHep细胞，用于构建体外疾病模型和肝脏人源化动物。
3. 肝细胞癌化机制及治疗
肝癌由于其突变谱的异质性以及较强的耐药性，常常导致药物治疗失败。我们发现了晚期肝癌依赖Survivin的存活机制（Hepatology, 2016; JBC, 2016），以及其耐药性产生机制（Cell Research, 2015）。目前，实验室正在寻找靶向Survivin的新药物，并建立大规模肝癌细胞系平台用于肝癌精准治疗。

原文标题：

Baf60b-mediated ATM-p53 activation blocks cell identity conversion by sensing chromatin opening