美国克利夫兰诊所发现新甲状腺癌易感基因

　　

甲状腺肿瘤，头部常见的肿瘤，有良性恶性之分。种类较多，根据组织发生和形态结构可分为：1.最常见的、预后较好的乳头状甲状腺癌，2.预后较差、以血行转移为主的滤泡性甲状腺癌，3.预后差、血行和淋巴结都可以转移的髓样甲状腺癌，4.预后最差的未分化癌。前3种也被合称为分化型甲状腺癌（DTC）。

近年来，媒体也报道过许多身患甲状腺肿瘤的名人，比如，香港艺人汪明荃、电影明星成龙、乒乓球国手王楠、主持人朱迅、影视明星袁咏仪等，根据16个国家的统计资料，甲状腺瘤多发于青年女性，手术切除是主要治疗手段。对于甲状腺恶性肿瘤，虽然大多数预后良好，但是不同病理预后差异比较明显。并且不是所有的肿瘤都适宜手术，手术的并发症较多，而且有一定的致死率。无论男女患者，随着年龄的增加，治疗后的生存率逐步下降，即使在同样病期，年轻人的预后比年长者好很多。

在美国， DTC是发病率增长最快的癌症。尽管流行病学家们认为，在所有实体瘤中，DTC最具有家族遗传性质。但是，所有已知的肿瘤基因却不能完全对DTC的家族遗传性负责。

克利夫兰诊所的Charis Eng团队发现过去一个很少研究的基因，USF3（编码碱性螺旋-环状-螺旋结构域蛋白USF3），很可能提示个体身患甲状腺恶性肿瘤的风险。

克里夫兰诊所（Cleveland Clinic）虽然翻译为诊所，其实是一所集临床治疗、病人护理、研究和教育为一体的非盈利性多专科学术医疗中心。世界上第一例冠状动脉造影、第一例冠状动脉搭桥手术、第一例使用全人工心脏的心肺移植手术、第一例微创主动脉心脏瓣膜手术、第一例成功的咽喉移植手术、第一例近似全脸的移植手术等都是由克利夫兰诊所完成的。

经过几年的努力，医院合并了10所本地的社区医院，形成一个新的体系--克里夫兰医院健康体系。克利夫兰诊所总部建有50座大楼，拥有1300张床位、100间手术室、3000多位医生、15,000多名护士和医生助理，全院职工数量接近43,000人。作为美国最顶级的三所医院之一，克利夫兰医院在实施全球扩展以提供顶级病患护理的同时，还对创新技术进行了整合，将病患真正放到了第一位。

克利夫兰诊所于1945年建立Lerner研究所（Lerner Research Institute），专门从事生物医学研究，现拥有1100名研究人员。2002年克利夫兰诊所又与Case Western Reserve大学合作，建立了克利夫兰诊所-Lerner医学院（Cleveland Clinic Lerner College of Medicine），使临床、科研、教学得到了有机结合。

Charis Eng博士是克利夫兰Lerner研究所基因组医学部部长，是多发性错构瘤综合征（Cowden syndrome ，CS）领域的专家。CS是一种常染色体显性遗传疾病，该类患者易患乳腺癌、甲状腺癌、以及其他上皮癌症。CS发展的良性肿瘤，被称为错构瘤，一般容易出现在皮肤、粘膜和肠道等位置。至少有20万人身患CS。有50%的CS患者，对所有遗传突变检测结果都为阴性。CS临床分子诊断标记的欠缺，直接导致了难以确诊的局面。

根据报道在《人类分子遗传学》杂志上的文章介绍，Eng博士的研究团队首次发现了CS或CS样机体障碍的遗传学因素。通过以家族为基础的全基因组测序策略，在一个患有CS和甲状腺癌的家族中，发现了一个USF3基因的遗传突变，确切的说，是复合型“杂合性缺失”（基因在某个染色体上缺失，在与之配对的染色体上依然存在）突变。

USF3的缺失或突变会造成细胞结构不稳定，细胞表面会出现坏死样构造，呼吸功能受损。代谢出现异常，上皮-间质转化（EMT）增强。众所周知，EMT程序决定着肿瘤的发展和转移。这些细胞所表现出的微环境紊乱现象都是细胞癌变的标志。

分别对USF3的9个家族成员进行基因敲除，有7个与乳头状甲状腺癌相关，直接影响甲状腺癌的生成。由此怀疑USF3很可能是甲状腺癌的易感基因。

研究人员还发现了一个潜在的USF3治疗靶点。像大多数肿瘤细胞一样，USF3缺陷细胞也能在较低葡萄糖条件下生存。然而，它们的生存比较依赖谷氨酰胺的补给，这意味着切断癌症患者谷氨酰胺的摄入，将成为一种USF3型甲状腺癌的治疗方案。

此外，癌症易感基因的发现，还有助于遗传病的风险评估、遗传咨询、临床管理。目前，市面上还没有针对USF3的遗传学测试。增加该基因的检测，将有助于偶发癌和肿瘤易感体制的预防和早期治疗。

原文标题：Germline compound heterozygous poly-glutamine deletion in USF3 may be involved in predisposition to heritable and sporadic epithelial thyroid carcinoma

生物通报道

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