Cancer Cell提出癌转移新机制：重编程血管促进癌转移

　　

生物通报道：血管在癌症的生长和扩散转移过程中扮演了重要的角色，血管内壁（内皮细胞）和癌细胞能彼此紧密接触，并且相互影响。 来自德国癌症研究中心（German Cancer Research Center,DKFZ）的研究人员聚焦于这些相互作用，他们在肿瘤血管中惊讶的发现了一种信号分子活性水平异常高，这提出了癌症扩散转移的一种新分子机制。

这一研究成果在线公布在2月23日的Cancer Cell杂志上，文章的通讯作者是德国癌症研究中心，海德堡大学医学院医学研究员Andreas Fischer研究员，Fischer研究团队在肺癌，乳腺癌和大肠癌的血管内壁中发现比较于健康器官，这些肿瘤中Notch信号分子活性水平高出许多，而且他们也观察到肿瘤内皮细胞中Notch活化水平越高，癌症扩散得就越多，患者的预后就会越差。

Notch信号通路是一条在多个物种中表达的重要信号通路。Notch信号对细胞的生长发育具有广泛地多样化的影响，包括干细胞的维持、细胞分化、增殖和凋亡。1991年，Notch 1在人类T淋巴母细胞白血病中首先被鉴定出来，首次提示了Notch信号通路与肿瘤相关。许多体外及动物实验已证实，活化的Notch可使正常细胞向恶性转化。

Notch与其结合分子的激活是相邻细胞之间信号交换的关键沟通途径，影响了包括从线虫到昆虫，再到人的多个物种的器官发育。几年前，癌症研究人员已经证明异常的Notch信号可以使细胞癌变，例如白细胞转变成白血病细胞。而在最新研究中，Fischer及其同事首次证明了肿瘤微环境中细胞的Notch活性也对癌症的发生转移有影响。

Fischer和他的同事在小鼠实验中证明，癌细胞自己就能使与内皮细胞直接接触的Notch信号激活，这些细胞为了自己的目的重编程血管壁上的细胞，从而为其扩散转移铺平道路。肿瘤内皮细胞上越多Notch被激活，就会有越多癌细胞进入血管，引发更多肺转移形成。

而且令人惊讶的是，携带肿瘤小鼠中的Notch激活并不是只出现在肿瘤中的血管中，同样也会影响肺部的内皮细胞，肿瘤似乎能释放信号底物，为其转移提供定居的土壤。

随着Notch被激活，内皮细胞中一种称为VCAM1的的分子表达水平会增加，这种蛋白分子就像是按钮，能令癌细胞附着到血管壁上，准备好通道，而且激活的Notch能形成某种特定的结构，增加内皮细胞的可渗透性，从而帮助癌细胞更容易进入血液中。此外激活的Notch还能引起内皮细胞产生化学信使，召集促肿瘤免疫细胞进入肿瘤。

Fischer总结道，“总体来说，这项研究为我们描述了一个非常清晰的画面：癌细胞通过激活Notch信号分子，以多种方式促进它们在体内的传播，重编程了内皮细胞。因此我们希望能找到方法打破这一致癌机制。”

就此研究人员利用一种目前在早期临床前试验中进行检测的抗体在小鼠中阻断Notch，结果发现能减少癌细胞在肺部的定植。而且用抗体阻断VCAM1，肺部的转移也会减少，也降低了促癌免疫细胞的肿瘤侵袭。

“Notch是一种通用的信号分子，因此要想不干扰其它重要的生理过程而产生治疗疗效，比较难，”Fischer说，“但阻断抗体的靶向短期作用也许能抑制危险的肿瘤转移，我们将进一步探讨。”

（生物通：张迪）

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原文检索：

Elfriede Wieland, Juan Rodriguez-Vita, Sven S. Liebler, Carolin Mogler, Iris Moll, Stefanie E. Herberich, Elisa Espinet, Esther Herpel, Amitai Menuchin, Jenny Chang-Claude, Michael Hoffmeister, Christoffer Gebhardt, Hermann Brenner, Andreas Trumpp, Christian W. Siebel, Markus Hecker, Jochen Utikal, David Sprinzak, Andreas Fischer: Endothelial Notch1 activity facilitates metastasis. Cancer Cell 2017, DOI: http://dx.​doi.​org/​10.​1016/​j.​ccell.​2017.​01.​007