两位青年研究员发表PNAS文章解析TOR激酶信号通路

【字体: 时间:2017年04月11日 来源:生物通

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  论文利用拟南芥作为植物研究材料揭示了葡萄糖和光/生长素作为上游信号通过不同的通路来精密调控雷帕霉素靶蛋白(TOR)激酶的活性从而以不同的方式来调节植物茎尖和根尖分生组织活性。并发现了TOR上游的关键调控元件小G蛋白ROP2,填补了植物中TOR信号通路上游调控元件的空白。

  

生物通报道:来自中科院上海生命科学研究院植物逆境生物学研究中心熊延研究组和徐通达研究组合作完成的题为“Differential TOR activation and cell proliferation in Arabidopsis root and shoot apexes ”的研究论文。该论文利用拟南芥作为植物研究材料揭示了葡萄糖和光/生长素作为上游信号通过不同的通路来精密调控雷帕霉素靶蛋白(TOR)激酶的活性从而以不同的方式来调节植物茎尖和根尖分生组织活性。并发现了TOR上游的关键调控元件小G蛋白ROP2,填补了植物中TOR信号通路上游调控元件的空白。

这一研究成果公布在PNAS杂志上。

在植物生长中,根尖分生组织和茎尖分生组织分别负责植物地下根和地上茎组织的生长发育。一个重要却有待解决的研究问题是对于处于不同空间的茎尖和根尖分生组织,是否需要以及如何应答和协调各自所面对的不同的环境信号的(例如,光的信号)。该研究发现和自然界吻合的是,地上茎尖分生组织的激活同时需要葡萄糖(能量)信号和光信号,而在地下的根尖的激活则只需要葡萄糖(能量)信号的供给。该研究进一步发现TOR激酶在根/茎分生组织的不同激活机制中起着重要的调控作用。

TOR激酶是存在于所有真核生物体中的一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它属于PI3K蛋白激酶大家族的一员。近30年的研究发现TOR激酶在生物体中起着核心调控元件的作用,它可以整合上游生长因子,葡萄糖(能量),氨基酸以及逆境信号从而调控蛋白质的翻译,核糖体的合成,基因的转录,细胞代谢及细胞分裂和增殖,并抑制细胞自噬及细胞衰老,是近年来生物领域一个最大的研究热点。

这项研究发现植物中TOR是激活茎尖和根尖分生组织的活性的必要条件,而TOR蛋白激酶本身的激活又同时依赖于葡萄糖(能量)和植物激素生长素。有意思的是,地下根尖分生组织的生长素本底浓度远远高于地上茎尖分生组织的生长素浓度。所以根尖的TOR激酶激活只需要葡萄糖(能量)信号的供给,而对茎尖分生组织和TOR的激活不仅需要葡萄糖(能量)信号,还需要光信号。这是因为光信号可以提高茎尖生长素合成从而使茎尖生长素达到可以激活TOR的浓度。通过遗传学,生物化学和分子生物学的方法,该研究最终揭示了一整套信号传导通路,其中光-生长素信号可以激活小G蛋白ROP2,然后ROP2直接和TOR激酶互作并进一步激活TOR的活性,使TOR可以直接磷酸化其底物转录因子E2Fa/b,并使E2Fa/b调控细胞分裂基因的转录活性提高,最终激活茎尖细胞分裂,填补了植物中TOR上游信号通路的空白。

作者简介:

熊延
青年千人计划/研究员

简历:
09/1994-07/1998,南开大学生物化学系,理学学士
09/1998-07/2001,南开大学生物化学系,理学硕士
09/2001-08/2006,Iowa State University, USA,理学博士
10/2006-12/2011,Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital, 博士后
01/2012-09/2013, Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital, 研究助理教授
09/2013-, 中科院上海逆境生物学研究中心, 研究员

研究方向:

植物营养信号传导调控及抗逆

在基础生物学研究领域,一个最重要的和需要解决的问题是生物体如何协调和传递各种大量的内源营养信号和外界生物胁迫以及非生物胁迫信号,从而精确控制生物体自身的生长和发育。对一问题进行分子生物学和细胞生物学的系统阐述和研究会对将来的医药研究以及农业的发展都带来积极的促进效果。我的研究组主要研究方向是利用拟南芥作为植物模型,通过分子遗传学,系统生物学,基因组学,蛋白组学和代谢组学等手段,系统研究各种内源营养信号和外源胁迫信号对植物生长发育的影响和调控,从分子水平和基因层面揭示其内在规律,解析其代谢调控和信号转导网络。

在哈佛医学院和马萨诸塞州总医院工作和学习期间,我深入研究了TOR(target of rapamycin)蛋白激酶在植物生长和发育当中的作用。TOR蛋白激酶高度保守,存在于所有真核生物中。因为其可以整合各种营养,能量和胁迫信号来调控细胞的生长和分裂,TOR蛋白激酶被认为是一个最重要的生长和发育的宏观调控者并成为近年来最大的一个研究热点。在动物和人类中,TOR激酶主要被认为是通过蛋白翻译调控来对细胞的生长,发育以及对疾病,例如癌症,糖尿病,肥胖症,衰老等进行精密的调节和控制。在植物中,由于tor突变体导致早期胚胎死亡,以及普遍认为的植物对药物rapamycin的不敏感性,TOR激酶在植物中的遗传学,分子学和功能学研究基本上还处于空白阶段。为了克服这些研究难点,我首先建立了一整套全新和有效的系统来研究植物的TOR激酶,包括TOR激酶蛋白活性检测系统,可诱导的tor突变体系统和TOR激酶化合物抑制剂系统。通过这些新的技术和方法,我揭示了两个重大的发现。(1)推翻了传统普遍认为的植物对药物rapamycin耐受性的理论,证明了rapamycin仍然可以有效抑制拟南芥中的TOR激酶活性。我进一步发现过量表达FKBP12蛋白可以极大增强植物对rapamycin的敏感度,揭示了动物和植物中不同的FKBP12蛋白表达水平可能是造成动物和植物对药物rapamycin的敏感度不同的主要原因。这个发现也为将来对改造和提高药物rapamycin在人类疾病治疗的效果提供了可能(Xiong et al., JBC, 2012)。(2)揭示了TOR蛋白激酶能够接受和传导葡萄糖的代谢信号来促进植物的生长。尽管TOR激酶被认为是主要作用于蛋白翻译的调节,通过基因组学的研究,我们发现一个全新的TOR激酶功能:通过正向调控转录因子E2Fa来控制基因组表达变化并激活根尖分生组织的细胞分裂活性,激活细胞分裂循环从而促进植物的快速生长(Xiong et al, Nature,2013)。这些科研成果证明了植物的生长,发育和抗逆在很大程度上是通过TOR蛋白激酶偶连在一起的。此激酶在各种真核生物中的作用十分保守。因此,作为一项上游基理研究成果不仅在基础研究中有很重要的作用,而且对各种农作物,特别是水稻、大豆、玉米等我国重要的高等农业作物,提供了转基因性状改良的有效靶点,因此有着极为广泛的发展和应用前景。

我的研究组计划在模式植物拟南芥中继续深入研究TOR蛋白激酶调控细胞分裂,抗逆,抗病中的分子机理,寻找新的TOR信号通路成员,并把这些研究成果转化和拓展到我国重要的农作物研究中,为我国的农业建设作出贡献。

1. 进一步深入研究葡萄糖-TOR蛋白激酶信号传导通路调控细胞分裂和分生组织激活的分子机理
植物的分生组织包含干细胞。植物的生长与发育基本是胚体后进行并与分生组织的活性紧密相连。我们已经揭示了一个全新的葡萄糖-TOR蛋白激酶-E2Fa转录因子的信号通路来调控S-phase基因表达,从而控制细胞分裂和根尖分生组织激活的分子机制。我们的研究目标是进一步了解和阐述这一机制。
2. 研究TOR蛋白的亚细胞定位与其基因表达调控功能的内在联系
TOR激酶同时存在于细胞质和细胞核中,但是这些不同亚细胞定位TOR激酶的分子生物学功能还有待研究。我们计划利用核聚集信号肽(nuclear localization signal)和核排出信号肽(nuclear exclusion signal)只在细胞质或细胞核中表达TOR蛋白,并构建相对应的拟南芥转基因植物来细化和区分细胞质及细胞核定位的TOR生物学功能并进一步了解TOR蛋白是如何把营养、能量、激素、免疫和抗逆等多种信号通路整合在一起的。

3. 筛选,鉴定和研究新的TOR信号传导通路成员
作为一个蛋白激酶,TOR蛋白的生物学功能的研究依赖于对新的TOR激酶底物的鉴定和研究,例如,对E2Fa这个TOR下游直接底物的鉴定是我们发现TOR在转录水平调控细胞分裂这个全新功能的基础和前提。到目前为止,仅有数目有限的TOR信号传导通路成员已被发现。因此,我们拟通过生物信息学,蛋白组芯片技术,磷酸化蛋白组学,正向遗传学筛选鉴定等方法来筛选,鉴定新的TOR信号传导通路成员。对这些新的TOR信号传导通路成员的研究,无疑将会帮助我们进一步了解和掌握TOR这个最重要的生长宏观调控者整合各种内源的营养信号和外源的胁迫信号来调控植物的生长,发育以及存活的分子基础,并提供一个对TOR激酶全新的研究和认知窗口。

4. 在重要的农作物中研究TOR信号传导通路
在之前对农作物的研究中,人们发现伴随着植物生长能力的提高,植物抗逆和抗病的能力往往却会下降,反之亦然。我们的科研成果证明了植物的生长,抗病和抗逆在很大程度上是通过TOR蛋白激酶偶联在一起的。这一发现提供了一种可以解除植物生长和抗逆偶联的方法,使同时提高植物产量和增强抗逆成为可能。编码TOR,以及下游的靶蛋白,例如E2Fa的基因同样也存在于我国重要的农作物水稻,大豆和玉米中。我们计划一方面向农作物中转化在拟南芥中的研究成果。另一方面,利用在拟南芥中积累的研究经验,以水稻作为农作物的模式植物,开展研究TOR信号传导通路在这些农作物中的生物学功能及其调控机理。

 

徐通达
青年千人计划/研究员

简历:
1999-2003 北京大学 学士
2003-2005 中国农业科学院 研究助理
2005-2010 美国加州大学河边分校 博士
2011-2013 新加坡淡马锡生命科学学院 青年研究员
2014-至今 上海植物逆境生物学研究中心 研究员

研究方向:
 生长素对细胞分裂模式的调节机制;生长素细胞膜与细胞核内信号途径偶联调节的分子机制;植物生长素调节调节的农业应用

生长素做为植物中最重要的激素之一能够调节植物几乎所有的生长过程,包括胚胎发育,营养生长,生殖生长等。在细胞水平上,生长素可以同时调节细胞扩张,细胞分裂,以及细胞分化。过去的研究表明生长素可以被细胞核内受体TIR1家族蛋白所接收,从而导致IAA蛋白的降解和ARF转录因子的激活,最终控制基因表达。但此生长素信号途径不能完全解释生长素在植物中的所有作用,尤其是一些经由生长素激活的快速反应,比如细胞骨架的变化。最近的研究表明生长素在细胞膜上存在另一个包含ABP1在内的受体复合物。此受体可以快速的激活小G蛋白信号途径从而控制细胞骨架的动态结构和细胞的形态建成。然后对于这个新的生长素受体,与其相关的分子机制还有很大的空白未知。所以我们实验室希望能找到与这条信号途径相关的组分及其相关功能。

1.筛选新的生长素途径及相关组成元件:我们已经建立了几种有效的筛选方法去寻找与ABP1介导的生长素途径相关的蛋白。同时希望能找到新的生长素途径。

2.生长素调节的细胞分裂模式:在植物器官形成的过程中,细胞分裂的模式是由生长素的极性分布决定的。细胞分裂速度和方向都是与此细胞在生长素梯度中的位置所决定。我们希望研究找到生长素控制细胞分裂方向的分子机制。

3.激素的协调控制:不同激素控制的信号途径之间,或同一激素控制的不同信号途径之间的相互协调是受到严格控制的。而这种协调作用直接决定了植物是否能正常的发育生长。我们希望能找到介导这种协调作用的蛋白和分子。

4.激素生长的农业应用:生长素直接调节农作物的生长发育,进而控制农作物的农艺性状,包括产量、抗逆等方面都有着至关重要的作用。我们希望能将生长素的信号转导的研究应用的农业生产中去。

原文标题:Differential TOR activation and cell proliferation in Arabidopsis root and shoot apexes

 

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