《Nature》捷报：一种新型基因药物在多类型小鼠模型上获得成功

神经系统疾病的基因治疗还有多远？

美国国立卫生研究院（NIH）资助的一项临床前研究表明，一种人工合成药物可治疗渐冻症（ALS）和脊髓小脑共济失调2型（SCA2）。这两个新发现被同时发表在4月12日的《Nature》杂志。

　　

生物通报道：在小鼠研究中，研究人员发现一种用于治疗脊髓小脑共济失调2型（spinocerebellar ataxia type 2 ，SCA2）的基因药物，也可用于肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis ，ALS）。

“我们的研究结果为治疗这种破坏性疾病提供了希望，”犹他大学神经病学教授、本文的通讯作者Stefan M. Pulst医学博士说道。SCA2是一种致命的遗传性疾病，主要临床特征是患者部分小脑受损，失去平衡、协调能力，出现行走和眼球运动障碍。早在1996年Pulst博士和其他研究员发现ataxin 2 基因突变能够引起SCA2。

在最新的研究报道中，Pulst研究团队将一种能使ataxin 2基因沉默的药物注射入小鼠脑部，能够减轻SCA2的疾病症状。随后研究人员为ALS疾病模型动物注射相同的药物，发现这种药物也能够有效预防ALS疾病动物的过早死亡和神经系统障碍。

“这是一项令人惊讶的发现，ataxin2基因很可能是解锁ALS和其他神经系统疾病的万能钥匙，”斯坦福大学副教授、本文的第二通讯作者Aaron Gitler博士说。2010年Gitler博士和其同事发现了ataxin2突变与ALS之间的联系。

这种基因治疗药物被称作反义寡核苷酸，它们被设计成能够结合部分信使RNA（mRNA）的短DNA序列，从而阻止蛋白质的合成，这一过程我们称为基因沉默。

“我们所设计的反义寡核苷酸能够防止细胞读取ataxin 2基因，”犹他大学医学博士、负责SCA2研究的本文作者Daniel R. Scoles医学博士说道。

已经有一种反义寡核苷酸药物被美国食品和药品管理局批准用于治疗脊肌萎缩症（一种遗传性疾病，导致儿童手臂、腿部肌肉无力）。其他一些用于治疗神经系统疾病障碍的基因沉默药物也在进行早期阶段的临床试验。

作为一种极具潜力的手段，反义寡核苷酸为研究人员研发许多疾病的基因靶向治疗药物提供了希望。

SCA2患者的ataxin 2基因突变类型是异常的CAG（编辑谷氨酸的DNA代码）拷贝重复，导致多聚谷氨酰胺的过量表达。平均来看，重复数量越多的患者出现症状的时间越早、疾病表征也更严重。具有27-33个拷贝的人群虽然不会发展成SCA2，但是却具有较高风险患有ALS。

Pulst博士团队与制药公司合作开发的反义寡核苷酸药物并非针对CAG重复，而是直接沉默ataxin 2基因。研究人员使用基因工程手段，设计了两个品系的SCA2疾病小鼠，该基因沉默药物对两种疾病小鼠都产生了药效。服药后的小鼠在旋转棒上走的更远。电信号检测显示，该药物恢复了小脑神经的正常放电模式。除了ataxin 2基因表达水平下降以外，研究人员发现该药物还恢复了几个被突变型ataxin 2抑制了的基因的表达。

与此同时，Gitler博士团队正在用不同的疾病小鼠测试ataxin 2基因的沉默效果。Gitler博士所使用的动物模型是，过量表达人类TDP-43，这是一种调节基因表达的蛋白质，而ALS患者神经元内通常含有具有毒性的TDP-43蛋白簇。过表达TDP-43的转基因小鼠通常行走困难且较早死亡。Gitler博士曾在酵母和果蝇实验中发现ataxin 2基因突变控制毒性TDP-43的生成。

向新生小鼠的神经系统注射反义寡核苷酸后，大脑和脊髓中ataxin 2基因表达下降，小鼠平均寿命延长35%，行走能力得到提高。

过表达TDP-43小鼠与ataxin 2基因缺失型小鼠的杂交后代，也患有神经系统障碍，对这些杂交小鼠进行药物处理后，疗效比TDP-43小鼠更好，例如行走距离更长，脑内毒性TDP-43蛋白簇的含量更低。

“我们在酵母和果蝇上的多年的基础研究，终于促成了如今这项令人振奋的结果，”国家神经疾病和中风研究所项目主任Daniel Miller说。“这些结果表明，在简单的疾病模型上的枯燥工作，最终将极大地扩展我们对那些似乎无法治愈的疾病的了解，最终实现这些疾病的治愈。”

Pulst 和Gitler博士一致认为，在使用反义寡核苷酸进行患者治疗之前，仍需要更多的相关研究。这两个实验室目前正准备开展一系列临床前试验。

2000年，人类基因组测序成功之后，许多人都认为基因治疗的梦想就要实现了。过去17年来，从精确测序到搞清楚每种基因和编码蛋白质的具体作用，这个过程虽然缓慢，但需要绝对的精确。如今，基因药物已经逐步走进现实人们生活，利用基因治疗更多的疾病将不再是一个奢望。科学家们用数十年如一日的基础研究圆了大家的一个梦。

原文标题：Gene silencing shows promise for treating 2 fatal neurological disorders

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