Nature重要成果：对抗癌细胞自我复制的分子奥秘

针对病毒感染和癌症最有效的治疗方法之一就是一类被称为核苷类似物（nucleoside analogs）的药物。五十年前，科学家们设计了第一个核苷类似物，通过分子模拟令快速生长的癌细胞失去了自我复制能力，但是其中的分子机制并不是十分清楚。近期来自杜克大学的一组研究人员模拟了生物分子的复杂形状和运动，描述了核苷类似物和天然核苷如何转运到细胞中的过程……

　　

生物通报道：针对病毒感染和癌症最有效的治疗方法之一就是一类被称为核苷类似物（nucleoside analogs）的药物。这种本质上其实是分子元件错误版本的化合物能进入细胞，整合到DNA中，并有效的阻止病毒和癌细胞自我拷贝。此类化合物中，比如5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）的化疗药物，常见的艾滋病药物AZT，以及有效的乙肝治疗药物阿昔洛韦（acyclovir）都已被用于临床，挽救了数百万患者的性命。

五十年前，科学家们设计了第一个核苷类似物，通过分子模拟令快速生长的癌细胞失去了自我复制能力，但是其中的分子机制并不是十分清楚。近期来自杜克大学的一组研究人员模拟了生物分子的复杂形状和运动，描述了核苷类似物和天然核苷如何转运到细胞中的过程，他们发现这一系统的核心是一种特殊的分子：CNT（concentrative nucleoside transporter），从研究人员提供的动画中可以看到，CNT就像一部电梯一样慢慢的移动“货物”，停在跨细胞膜的各个点上，然后到达另一边。

这一研究成果公布在4月17日的Nature杂志上，这为设计更智能，更具体的抗癌和抗病毒药物提供了重要的结构信息。

文章的通讯作者，杜克大学医学院生物化学副教授，高级研究人员Seok-Yong Lee博士说：“我们的研究第一次解析了这种转运因子的每一种可能的构象。通过了解它如何识别和导入核苷的原理，我们可以重新设计出更好地吸收特定细胞的药物，如癌细胞或携带病毒的细胞。”

每种生物的遗传蓝图都隐藏在细胞内扭曲的DNA链上。这些链由四个核苷酸G，A，C，T沿着糖和磷酸分子的主链排列组成，每当一个细胞生长和分裂时，它必须复制这些原始的DNA链。因此活细胞需要不断输入更多的基础核苷酸来补充其遗传物质，特别是必需核苷酸。

核苷类似物（NA）是一类重要的抗癌化疗药物，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，其家族主要是一类抗代谢物，通过干扰癌细胞的DNA合成，以及DNA合成中需要的嘌呤，嘧啶，嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成从而抑制癌细胞存活和复制必不可少的代谢途径。核苷类似物需要通过特殊的蛋白，也就是核苷转运蛋白才能跨越细胞膜。在这项研究中，Lee的研究组就试图捕获一种最常见的转运蛋白——CNT。

Lee实验室的研究生Marscha Hirschi使用的是一种称为x射线晶体学的技术来构建蛋白的原子级三维图像。她从不同构象拍摄了CNT的一系列图片，由此得到了一种转运蛋白的延时视频：首先，转运蛋白准备捕获细胞表面的尿苷，然后它分阶段地穿过膜，最后，它释放了细胞内的尿苷。

Lee说：“我们发现转运蛋白结构域中的一个区域就像是电梯，能转变成不同的构象，货物上上下下运送到膜上。其它研究表明，许多转运蛋白都是以这种方式移动，不过我们这个是第一次记录下整个电梯模型的几乎每个步骤。这个详细的过程将能为研发选择性高和效率高的药物提供一个平台”。

而且转运蛋白负责输入许多不同的分子，如神经递质，代谢产物和离子，都是采用的与CNT类似的机制，因此这一发现也将会影响除了病毒感染和癌症以外的许多不同临床相关生理过程的研究。

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（生物通：张迪）

原文检索：

 "Visualizing Multistep Elevator-Like Transitions of a Nucleoside Transporter," Marscha Hirschi, Zachary Lee Johnson, and Seok-Yong Lee. Nature, Advanced Online, April 17, 2017. DOI 10.1038/nature22057