导致iPSCs品系差异的关键因素

　　

生物通报道：长久以来，人们已经接受了胚胎干细胞与其他干细胞不同的事实，但是一直没有人能够解答，为什么干细胞会存在这些变异。如今来自Salk的研究人员终于为这个旷日持久的悬案带来了一点曙光。研究人员发现，即便是来自成年同卵双胞胎的iPSCs也具有显著差异，这表示iPSCs品系之间的差异并非单纯源自遗传因素。

由于干细胞能分化成几乎任何类型的细胞，因此可被用于许多疾病的治疗。但是干细胞有两种不同的变种：来自胚胎分离的胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs），以及来自普通成细胞诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。

尽管iPSCs与ESCs极为相似，但是科学家们仍发现iPSCs常常在表观遗传学（影响DNA表达的甲基化水平）上发生变异。ESCs和iPSCs的表观遗传学标签存在差异，不仅如此，不同品系的iPSCs彼此的表观遗传学也存在差异。在过去，人们几乎没有办法探究是什么因素造成了干细胞的种间差异。

“当我们通过重编程手段获得一只iPS细胞后，我们发现它们与来自胚胎的干细胞相比，确实存在一些微小的差异。我们想知道哪些类型的差异是一直存在的，什么原因导致了这些变化，这些变异具有什么生物学意义？”Salk基因表达实验室的教授，本文的通讯作者之一Juan Carlos Izpisua Belmonte说道。

Belmonte团队和加州大学圣地亚哥的Kelly Frazer实验室合作发表的文章帮助我们更好地了解了这些差异，并将有助于科研工作者们改善以干细胞为基础的疾病治疗。合作研究团队决定从同卵双胞胎入手，寻找这些问题的答案。

尽管同卵双胞胎拥有着同样的基因组，但是由于成长时期的环境因素，造成了他们的表观基因组差异。将成年同卵双胞胎的皮肤细胞重新诱导回胚胎时期的状态，可消除大多数的环境因素所造成的甲基化标签差异。但是，研究人员通过在三组双胞胎上的平行实验发现，与ESCs相比，iPSCs仍存在一些无法消除的关键表观遗传学差异。

当科学家们进一步比对这些无法消除的甲基化差异时，他们发现这些标签通常聚集在一个调节蛋白的结合位点周围。

 “过去，研究学者们曾发现过许多甲基化突变位点，但是通常无法搞清楚哪些位点是源自自身的遗传因素，”本文的第一作者Athanasia Panopoulos说。“在此，通过比对同卵双胞胎的甲基化标签，我们终于可以更加明确的指出哪些甲基化位点与遗传学无关。通过这样的手段，我们发现了MYC结合结构域。”

MYC蛋白是一种iPSCs重编程过程中的常用分子，据科研人员猜测，它的角色可能起到命令基因组中某些特定位点甲基化的作用。

 “使用同卵双胞胎的细胞诱导iPSCs后，我们看到了一些问题，”Panopoulos说。“你会发现基因型相同表观遗传学不同将产生什么样的后果，从而得出哪些差异是由遗传基因造成，哪些是由其他机制造成。”

这些发现将帮助科学们更好的理解细胞重编程的过程，iPSCs和ESCs的关键差异，并其暗示了造成这种差异的特定因素，具有指导其他科研工作者们更好地使用iPSCs进行研究和治疗的潜力。

原文标题：Aberrant DNA Methylation in Human iPSCs Associates with MYC-Binding Motifs in a Clone-Specific Manner Independent of Genetics