Cell Res：细胞毒药物肠道毒性的核心机制

　　

生物通报道：来自中科院上海药物所的研究人员发现喜树碱类药物能引起肠道上皮细胞释放双链DNA（dsDNA），后者被外泌体携带（exosome）进入微环境的固有免疫细胞，激活AIM2介导的炎症小体反应，导致肠道局部炎性损伤，是喜树碱类药物所致腹泻的核心机制。

这一研究成果公布在4月14日的Cell Research杂志上，这项研究首次揭示喜树碱毒性机制，发现喜树碱类药物的毒性标志物和缓解毒性发生的联合用药方案，为临床规避毒性发生，增加临床获益提供理论依据，也为细胞毒类药物的个性化治疗提供重要的理论依据。

喜树碱类药物是细胞毒类药物的重要代表，也是当前临床使用最为广泛的一类细胞毒类药物，在肿瘤临床治疗中占有不可替代的重要地位。

中科院上海药物所多年来致力喜树碱类药物的抗肿瘤新药研发，自主研发的喜树碱类候选新药希明替康目前正在进行临床Ib期研究。已经完成的临床Ia期试验显示，希明替康人体耐受性好、安全性高、低剂量显效、安全窗口广，显示出极富潜质的应用前景。

然而，与其它的细胞毒类药物一样，喜树碱类药物严重的毒性问题极大地制约了其临床应用。其中，迟发性腹泻是喜树碱类药物最严重的毒性反应，临床发生率高达40%，且个体差异大，严重者可致患者死亡。一直以来，因机制不明，目前在临床上仅能在腹泻发生之后采用对症治疗的手段，收效甚微，严重制约药物临床获益。
 
中科院上海药物所肿瘤药理团队在大力推进自主新药研发的同时，与上海生命科学研究院孙兵研究员课题组合作，开展了喜树碱类药物的毒性机制研究，旨在为喜树碱类药物的个性化治疗提供依据。研究发现喜树碱类药物能引起肠道上皮细胞释放双链DNA（dsDNA），后者被外泌体携带（exosome）进入微环境的固有免疫细胞，激活AIM2介导的炎症小体反应，导致肠道局部炎性损伤，是喜树碱类药物所致腹泻的核心机制。

基于该机制，研究采用临床样本证实dsDNA是喜树碱类药物的毒性标志物。该研究首次揭示喜树碱毒性机制，发现喜树碱类药物的毒性标志物和缓解毒性发生的联合用药方案，为临床规避毒性发生，增加临床获益提供理论依据，也为细胞毒类药物的个性化治疗提供重要的理论依据。

原文标题：

Chemotherapy-induced intestinal inflammatory responses are mediated by exosome secretion of double-strand DNA via AIM2 inflammasome activation