Cell Stem Cell八大热点文章（4月）

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了25.315。其中最受关注的文章包括：

Zika Virus Disrupts Neural Progenitor Development and Leads to Microcephaly in Mice

第一篇文章是中国科学院与军事医学科学院合作完成的一项研究。研究人员建立了寨卡病毒小头畸形动物模型，并在全球首次证实寨卡病毒感染能够直接导致小头畸形的发生，该成果也为进一步研究寨卡病毒的致病机制和治疗研究打下了理论基础。

中科院遗传与发育生物学研究所研究员许执恒团队与军事医学科学院微生物流行病研究所教授秦成峰团队合作在哺乳动物小鼠中发现，寨卡病毒可以在胚胎脑中快速复制并感染神经干细胞，造成神经干细胞的增殖与分化异常，以及神经元的大量死亡，最终导致大脑皮层变薄以及小头畸形。

Genetic Drift Can Compromise Mitochondrial Replacement by Nuclear Transfer in Human Oocytes

来自英国纽卡斯尔大学等机构的研究人员开发出一种更加有效的线粒体替代疗法（mitochondrial replacement therapy, MRT），这可能能够降低将线粒体DNA（mitochondria DNA, mtDNA）疾病传递给后代的风险。他们改进了原核转移技术，增加有活力的受精卵产生的数量，同时降低与核DNA一起转移到供者卵子中的缺陷性线粒体的数量。

通过调整原核转移时间，研究人员发现更早地进行原核转移（在受精大约8小时后）导致体外受精卵更有效地存活。改变某些转移条件---在卵母细胞去核期间不添加蔗糖和使用冻存的而不是新鲜的病人卵母细胞---导致将近50%的样品在胚泡中没有检测到有缺陷的线粒体。在产生的所有有三个生父母的受精卵中，共有79%的受精卵在核转移后残留不到2%发生突变的线粒体。

Zika Virus Infects Human Cortical Neural Progenitors and Attenuates Their Growth

Cell Stem Cell杂志发表的研究显示，寨卡病毒能感染形成大脑皮层的神经干细胞，阻碍这些细胞的生长。

Johns Hopkins大学的宋红军（Hongjun Song）、明国丽（Guo-li Ming）夫妇与佛罗里达州立大学的Hengli Tang领导研究团队日以继夜地进行了一个月的研究。他们用人类诱导多能干细胞生成神经细胞，建立了研究寨卡病毒的新平台。

鉴于人们一般是被蚊子携带的寨卡病毒感染，研究人员将病毒在蚊子细胞中培养几天，然后再用它们感染人类神经细胞。研究显示，大脑皮层的神经前体细胞被感染之后成为了寨卡病毒繁殖的天堂，病毒颗粒在短短三天内就扩散到了整个培养皿的干细胞。而且研究人员没有发现细胞启动抗病毒应答，还不清楚病毒是否会被清除出去。

这项研究告诉我们，寨卡病毒可能对大脑皮层的破坏最大。“这只是第一步，还有很多工作要做，”宋教授指出。寨卡病毒还有许多问题有待解答，比如为何成年感染者症状轻微，病毒又是如何进入胎儿神经系统的。

宋红军、明国丽等寨卡研究获重要突破

3D Chromosome Regulatory Landscape of Human Pluripotent Cells

Whitehead研究所的研究人员构建出了在人类胚胎干（ES）细胞和成体细胞中构成人类基因组三维（3D）结构，并调控了基因表达的DNA环的图谱。一些基因和调控元件在这一染色体框架内的定位有可能帮助科学家们更好地指导他们的基因组研究，确立突变与疾病发生发展之间的关系。

CRISPR Interference Efficiently Induces Specific and Reversible Gene Silencing in Human iPSCs

结合21世纪最强大的两种生物学工具，Gladstone研究所的科学家第一次采用CRISPR-Cas9系统的变种技术，改变了读取诱导多能干细胞(iPSCs)基因组的方式。这是在构建遗传病细胞模型上取得的一个重大技术进步。

研究人员比较了CRISPRi和CRISPR-Cas9沉默控制iPSC多能性的一个特殊基因的状况。他们发现CRISPRi的效率比CRISPR-Cas9高得多：利用CRISPRi，95%以上细胞中的靶基因被沉默，而采用CRISPR-Cas9的细胞为60-70%。并且CRISPRi没有造成任何脱靶基因表达改变，像在细胞基因组中非期望的插入或删除等——这是采用CRISPR-Cas9要考虑的一个问题。

华人学者齐磊：比CRISPR-Cas9更优的CRISPRi

Mitochondrial Dynamics Impacts Stem Cell Identity and Fate Decisions by Regulating a Nuclear Transcriptional Program

来自加拿大渥太华大学的研究人员发现线粒体动力学能够通过调控核转录编程影响干细胞特性及命运决定。这为深入理解因干细胞异常导致的疾病的机制，找到相应治疗方法以及如何维持干细胞干性提供了重要信息。

Genome Editing of Lineage Determinants in Human Pluripotent Stem Cells Reveals Mechanisms of Pancreatic Development and Diabetes

研究人员通过TALEN和CRISPR对hPSC进行基因组编辑，随后诱导这些细胞定向分化。他们通过这样的方式系统分析了八种胰腺转录因子（PDX1、RFX6、PTF1A、GLIS3、MNX1、NGN3、HES1和ARX）的具体作用。

细菌一直在与病毒或入侵核酸进行斗争，为此它们演化出了多种防御机制，CRISPR/Cas适应性免疫系统就是其中之一。规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9的组合，可以在引导RNA的指引下，靶标并切割入侵者的遗传物质。 2012年研究者们利用这一特点，将CRISPR系统发展成了强大的基因组编辑工具。

这项研究证实，小鼠和人类的胰腺发育有着保守的基因需求。此外，研究人员还揭示了一些与二型糖尿病有关的胰腺发育机制。举例来说，RFX6参与了胰腺祖细胞的数量调控，胰腺β细胞分化对PDX1有特别的要求，形成葡萄糖响应性β细胞需要NGN3。文章指出，在hPSC中进行系统性基因组编辑，可以帮助人们进一步了解先天性疾病背后的机制。

Age-Related Accumulation of Somatic Mitochondrial DNA Mutations in Adult-Derived Human iPSCs

人们长期以来认为我们的线粒体DNA中的致病性突变是衰老和年龄相关性疾病的一种驱动力，不过一直都缺乏明确的证据。如今，利用这项研究中的证据，科学家知道我们必须筛选iPS细胞中发生的突变，或者在年龄更为年轻时收集人体细胞制造iPS细胞，从而确保它们的线粒体基因是健康的。这种对细胞在自然衰老过程中如何遭受损伤的基本了解可能有助消除发生基因突变的线粒体在退化性疾病中发挥的作用。

研究人员采集了24岁到72岁之间的人群的血液和皮肤样本。当他们测试样品寻找线粒体DNA突变时，发现突变的水平很低。但是当他们对iPS细胞系进行测序时，他们发现了更高数量的线粒体DNA突变，尤其是在超过60岁的患者的细胞中。他们还发现，在一个细胞内含有突变的线粒体比例更高。一个细胞内突变的线粒体DNA含量越高，就对细胞功能的损害越大。

（生物通：万纹）