Science杂志最受关注的文章（5月）

　　

生物通报道：美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

The tumor microenvironment underlies acquired resistance to CSF-1R inhibition in gliomas

一项研究表明，肿瘤抵抗癌症治疗并不一定是出了内部问题。研究人员发现，大脑肿瘤与肿瘤微环境的相互作用，也会使其对药物产生抗性。好在用药物靶标相关信号通路可以解决这个问题。

巨噬细胞是一种吞食残骸的白细胞，大量存在于GMB肿瘤中，常常表达高水平的CSF-1（集落刺激因子）。Daniela Quail及其同事在小鼠模型中展示，用药物BLZ945抑制CSF-1会导致肿瘤退缩。不过，大部分GBM肿瘤最终会对BLZ945发展出抗性。这一发现非常有意义，因为靶标CSF-1的癌症药物正处于临床试验阶段。

进一步研究显示，GMB复发与PI3-K活性增强有关，而PI3-K活性增强是环境推动的，即巨噬细胞分泌的IGF-1。研究人员证实，BLZ945与PI3-K或IGF-1抑制剂结合，可以显著延长小鼠的生存时间。这项研究为人们揭示了一个依赖于肿瘤微环境的抗性机制。

Ephrin-B1-mediated repulsion and signaling control germinal center T-cell territoriality and function

祁海团队发现“生发中心”通过Ephrin-B1分子来确保帮手细胞的数目恰当、辅助功能强大。他们发现，“生发中心”B细胞表面高表达Ephrin B1分子，帮手T细胞上表达有Ephbrin-B1的两个受体，EPHB4和EPHB6。已经进入“生发中心”里的帮手细胞，通过EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它们的力量，这迫使它们向“生发中心”外面“逃逸”。有趣的是，在这些帮手细胞真能逃逸出去之前，Ephrin-B1还通过EPHB4让帮手细胞感受到一种必须不停产生IL-21的力量，使它们只要有一分钟在“生发中心”里就得真做一分钟的帮手。这样，Ephrin-B1帮助“生发中心”实现了一箭双雕。

Nucleic acid detection with CRISPR-Cas13a/C2c2

来自哈佛大学医学院，Broad研究院的研究人员指出利用一种新CRISPR技术：CRISPR-Cas13a/C2c2，可以高灵敏度检测包括寨卡病毒感染，登革热病毒感染等在内的疾病，其原理在于将CRISPR-Cas13a与等温RNA扩增结合，检测具有单碱基特异性的RNA和DNA。

这一研究成果公布在4月13日的Science杂志上，文章的通讯作者分别是张锋研究员，以及James J. Collins教授，Collins教授是合成生物学的前沿科学家之一，同时也是创造出由合成生物学发展的先进商业化技术的第一人。

文章的第一作者之一是张锋实验室的博士研究生 Omar Abudayyeh，他表示，“这个项目是我们实验室多项工作的一个总结性重要成果。我们一直对自然界细菌多样性很感兴趣，希望可以发现用于改善公共卫生和社会环境的新工具和蛋白。”

Early-branching gut fungi possess a large, comprehensive array of biomass degrading enzymes

来自华盛顿大学医学院等处，和法国国家科学研究院的两个研究组发现了营养不良对肠道微生物的影响，并指出了某些微生物能消除营养不良给身体带来的负面作用。

研究组揭示了营养不良是如何在婴儿肠道中改变微生物种类的组合，继而阻碍儿童的身体成长。此外，他们发现了两种微生物，当它们被植入到肠道微生物群发育与年龄不相称的小鼠肠道内时，可对抗生长受损。第二个研究组发现了两种肠道微生物能通过生长激素信号传导，影响出生后小鼠的生长，缓冲慢性营养不良造成的不良反应。

Aging increases cell-to-cell transcriptional variability upon immune stimulation

Science上的这篇文章揭示了，与年轻人相比老年人的免疫细胞缺乏协调性，基因表达具有多变且不稳定的特定。

我们能够看到因衰老导致的身体功能下降，但究竟是什么原因导致了这些机能衰退？为什么身体不同部位的衰老程度不同？

为了找到答案，科学家们需要从分子水平上分别了解每一个组织的老化机制。今天我们就来讲讲免疫组织，特别是CD4+T细胞的衰老机制。

人体的免疫系统像一个交响乐团，由不同类型和亚型的细胞组成，共同演绎抗感染的乐章。由于免疫功能衰退的机理我们并不是很清楚，因此在科学界长期存在着以两个假设为中心的辩论：细胞性能损耗论以及细胞协调能力减弱论。

为了解决这一争论，科学家们研究了许多不同类型的细胞，分析了“平均”基因表达谱。与以往的研究方法不同，本篇文章报道所采用的是高分辨率单细胞测序技术，从而开创了细胞变异与衰老的新局面。

研究人员分别测试了激活前和激活后的小鼠静息记忆CD4+T细胞（naïve and memory CD4+T cell）。实验结果清晰地表明，老化T细胞表现出来的免疫功能受损，主要来自细胞间缺乏协调性。有关衰老的分子机制之重要论据

Linking Long-Term Dietary Patterns with Gut Microbial Enterotypes

研究清楚地显示，随着某个人所吃的饮食的不同，特殊的微生物会在人的肠道中安营扎寨，并成为那里的统治阶级。

Gary Wu及其同事在2则独立的研究中证明，类杆菌属喜欢居住在食肉性、含饱和油脂饮食者的肠道中；瘤胃球菌属则喜欢居住在进食酒精性和多价不饱和油脂饮食者的肠道中，而普雷沃氏菌属则会在以进食碳水化合物饮食为主的肠道中兴旺地生长。 这些发现是重要的，因为有越来越多的证据表明，肠道中发现的微生物群落对人体的健康和疾病会有独特的影响。
Affymetrix独步天下的ExoSAP-IT试剂，免费提供试用装，先到先得！

研究人员首先收集了98人的大便样本以及通过两份问卷而得到的有关他们饮食的资讯。 他们对在这些粪便样本中发现的不同的细菌进行了探索并分辨出3种独特的肠道菌型，或称由某种类型细菌占主导地位的微生物群落。 研究人员对由10位参与者组成的进食对照组的人（这些人所进食的是提供给他们的饮食）的粪便进行了追踪。

他们发现，尽管个体的肠道微生物组群会在饮食改变的24小时内出现轻微的变化，但人们的肠道菌型在为期10天的研究过程中则仍然是相对稳定。

Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy

来自哈佛医学院，布里根妇女医院的研究人员发现，肿瘤是否会对免疫疗法产生反应，部分取决于它的染色体处于完整还是混乱状态。这项发现可以帮助科学家和医生更好地确定哪些癌症患者将从免疫治疗中受益。

在过去的几年中，癌症免疫疗法变得越来越热门，从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长，到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用，再到目前陆续跟进的临床实验，癌症免疫疗法争论不休，同时也成果不断。然而在临床上只有20%的患者会对这些治疗方法产生应答，因此科学家们亟待了解成功应答背后的因素。

许多肿瘤都是“非整倍体”，这意味着它们包含异常数量的染色体和染色体片段，高度非整倍性是高度恶性肿瘤的特征，并且与不良预后有关。在这篇文章中，研究人员分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）项目中代表12种癌症类型的，超过5,000个肿瘤样品的数据。研究人员发现高非整倍体肿瘤的一些基因表达会增加，这些基因包括涉及DNA复制，细胞周期，有丝分裂和染色体维持的基因，同时负责破坏肿瘤的浸润性免疫细胞的特征基因表达则会降低。特殊染色体会抑制癌症免疫应答

Protein structure determination using metagenome sequence data

对于蛋白质而言，外观很重要。当然，这并不是指颜值，而是三维结构。蛋白质是由长的氨基酸链组成的，但一维的氨基酸序列似乎没有意义。只有了解三维结构，研究人员才能弄清蛋白质的结构如何决定它的功能。

在蛋白质家族数据库Pfam中有接近15,000个蛋白质家族。对于近三分之一（4,752）的家族，每个家族中至少有一种已通过实验确定其结构的蛋白质。对于另三分之一（4,886）的家族，可根据一定程度的置信度建立比较模型。然而，对于另外5,211个蛋白家族，目前没有任何结构信息。

近日，美国华盛顿大学David Baker领导的团队与美国能源部联合基因组研究所（JGI）合作，在《Science》杂志上报道了614个蛋白家族的结构模型，而它们之前没有结构信息。在这项研究中，Baker实验室的蛋白质结构预测服务器Rosetta分析了JGI集成微生物基因组（IMG）系统上的宏基因组序列。利用宏基因组序列来确定蛋白质结构

A transcription factor hierarchy defines an environmental stress response network

我们都知道，当植物缺水时，它们的叶子会枯萎，它们开始看起来干干的。但是在分子水平上发生了什么呢？

最近，美国索尔克研究所的科学家们，在这个问题的答案上实现了重大飞跃，这对于帮助农作物适应干旱及其他气候相关压力源，是至关重要的。最新的研究表明，在面对环境困境时，植物会使用一小组蛋白质作为“指挥员”，来管理它们对压力的复杂响应。

Systematic mapping of functional enhancer-promoter connections with CRISPR interference

High-resolution interrogation of functional elements in the noncoding genome

这两篇是同系列文章：来自麻省理工学院，Broad研究院等处的研究人员利用一个大型单导向RNA（sgRNA）文库，发现了影响癌症患者耐药性的基因的非编码调控元件，这一重要的发现公布在9月29日的Science杂志上，同期杂志的另外一项独立研究采用了一种高通量 CRISPRi 筛选技术，也在距离两种疾病相关基因1Mb（兆碱基）处发现了非编码元件。

这两项研究延伸了CRISPR在基础研究中的应用，分别扩展了 CRISPRi和 CRISPR/Cas9 非编码基因组筛选的应用范畴。

在第一项研究中，Broad研究院的张锋研究组采用18,000 sgRNAs文库在三个基因（CUL3，NF1 和 NF2）周围100个碱基范围内完成了一项715个碱基的CRISPR/Cas9 筛选。从中他们发现一些非编码位点，这些位点如果发生突变，就会导致其中一个基因表达量降低。

第二项研究中，著名遗传学家Eric Lander等人利用98,000 sgRNA文库范畴的 CRISPRi筛选技术，分析了MYC 和 GATA1 基因周围1.29 兆碱基序列。

(生物通)