中国脑计划如何“有所为”

　　

“我们无法忍受人类仍旧对大脑如何工作知之甚少。”20多年前，DNA双螺旋结构发现者之一、诺奖得主弗朗西斯·克里克曾如此抱怨。时至今日，人类大脑对于科学家而言，仍然还是一个尚未打开的“黑箱子”。

“有所为，有所不为”

脑科学被称为是理解自然和人类本身的“终极疆域”。欧盟率先启动“人脑工程” 后，美国、日本紧随其后启动相关脑研究计划，我国为争得这场竞赛的入场券也在积极谋划“中国脑计划”。

我国虽然可以在语音识别、脑组织显微成像等个别领域“领跑”国际，但在神经科学整体研究上，相比欧美的深厚积淀也只能算蹒跚学步，想要进入脑科学“领跑” 梯队尚需时日。

大会执行主席、中国科学院上海神经科学研究所所长蒲慕明认为，中国脑科学计划要遵循“有所为，有所不为”的原则， 既要在重要前沿领域与先进国家竞争，又要发挥自身优势，在某些领域做到世界领先，最终主导大型国际合作计划。

在他看来，中国脑科学研究的先天优势是种类和数量非常丰富的灵长类动物和丰富的脑疾病样本，在非人灵长类转基因动物研究及脑疾病模型研究方面，我国已走在世界前列。因此，非人灵长类脑认知科学研究是中国必须要抓住的机会。

“国内的猕猴研究基础是我们走向全面理解人类认知功能非常重要的一步。未来要把非人灵长类大脑网络和它的结构、功能搞清楚，最终理解人类大脑功能和神经基础。”蒲慕明表示，作为模拟动物，猴类可用于研究在灵长类才出现的脑结构和功能及演化机制，为解析人类高级认知功能的神经环路结构和工作原理提供必要的实验材料。

北京师范大学教授李武认为，猕猴和人类拥有高度相似的视觉系统，非人灵长类视觉系统是智能化信息加工的理想模型，深入揭示跨脑区、多层级、多线程的信息加工原理对于构建和完善类脑的人工智能计算模型将有重要指导作用。

中国科学院上海神经科学研究所研究员王征也表示，非人灵长类模拟动物一直被默认为是与人类脑功能结构较为接近的物种，以此来构建脑疾病模型具有天然优势，不仅可以筛选脑疾病药物，也有助于探索和研发新一代生理、物理治疗手段，包括各类神经调控技术以及脑机接口的神经工程技术。

“本世纪生物科学最重要的就是搞清大脑图谱，针对灵长类大脑图谱的精准解析， 恐怕只有我们中国可以实现。我们的优势给了我们前所未有的契机，如果能够做起来，中国就会在这方面做到‘国际领跑’。”蒲慕明说。

瞄准主要突破口
中国脑计划可以概括为“一体两翼”：一体是以理解大脑的认知基础为中心，两翼分别是脑疾病诊断、治疗和类脑智能技术的发展。要想“两翼”丰硕，研究就要有所侧重。

蒲慕明表示，非人灵长类研究的意义及总体目标就是解析高级脑认知功能的神经基础及演化机制、脑重大疾病的机理和诊断干预手段的研发，以及解析宏观图谱的真实意义，近期最有可能有重大贡献的方向就是绘制细胞类型图谱、神经联接图谱和神经元活动图谱。

大会执行主席、深圳先进技术研究院—麻省理工学院麦戈文联合脑认知与脑疾病研究所研究员王立平根据与会专家的讨论结果，将可以应用于非人灵长类脑图谱解析用的关键技术凝练为七个方面：基因编辑及干细胞技术，遗传学标记与神经环路示踪技术，透明脑与快速光学成像及fMOST技术，单细胞转录组技术，光、电、磁等神经调控技术，活动图谱技术，灵长类脑认知范式的建立。

中国科学院院士、香港科技大学副校长叶玉如，以及中国科学院院士、中国医学科学院基础医学研究所教授强伯勤也认为，这些方法交叉应用于非人灵长类脑认知研究将成为未来脑科学发展的重要趋势之一。

对于非人灵长类基因编辑，大会执行主席、昆明理工大学灵长类转化医学研究院教授季维智表示，利用基因编辑从灵长类胚胎发育早期乃至个体，围绕影响神经发育和相关疾病的致病机理开展研究，是探索脑功能的有效途径。但他也指出，利用基因编辑技术在灵长类实现基因敲入至今仍是难题，加之人们所担忧的脱靶效应问题等都需要学界加强合作，寻求突破。

双光子显微成像技术是近年发展起来的用于研究活体情况下大脑功能活动的一种重要的光学成像技术，尤其适合活体组织深部成像，可以在动物认知行为的同时，以单个细胞的分辨率监测脑皮层数千个神经元的群体活动，也可以利用树突成像或结合光遗传学技术，研究脑皮层精细的神经线路，这都给脑认知神经科学研究提供了前所未有的新视角。

北京大学生命科学学院唐世明实验室就在清醒猴认知行为条件下，实现了稳定时间超过6个月的双光子成像。在他看来，清醒猴双光子成像技术在系统神经科学研究特别是脑高级认知的神经机制研究上，有极大的应用潜力。

对于以猕猴为代表的非人灵长类动物，最为经典的试验方法就是利用行为训练的手段让猴子学会某种具体的感知、动作或认知任务，然后用电生理的手段同步记录神经细胞电活动，由此建立行为和神经活动的关系。

清华大学医学院生物医学工程系教授王小勤表示，这些经典方法仍存在局限，如常用行为训练模式大部分基于人类行为来设计、绝大部分试验都在单个动物上完成。而新开发的神经细胞无限记录技术和高通量计算手段，使得在多个非人灵长类动物的大脑同时研究社会行为的神经机制变为可行。

直面发展挑战，形成共识
面临巨大机遇的同时，非人灵长类研究的挑战也前所未有，科学家对非人灵长类脑认知研究领域的骨干人才短缺的焦虑表现得尤为突出。

“最聪明的学生很少到做猴子的领域来，这是非常现实的。这个领域出成绩非常难，四五年才出一篇文章，高校允许它存在吗？不可能。”某高校教授一脸无奈。此研究领域有特殊的高技术要求，认识猴子认知过程的时间要求导致研究过程漫长，在国内常规的评审体系中，难免因“论文质量和数量”而处于劣势，与会科学家们呼吁社会理解此研究领域的规律。

在此次学术讨论会上，根据目前国内灵长类研究的基地和团队基础来建设国家级灵长类研究中心，逐步强化人才培养和培训，也获得专家普遍认同。研究中心不仅做脑与认知，还要覆盖灵长类生物学， 促进基础医学和转化医学研究，各个区域根据自身研究基础和特色协调发展；同时加强实验动物伦理的规范要求、社会宣传和科普教育。

中国脑计划要想在未来取得突破，不仅取决于个人实验室的努力，还取决于来自不同学科的大型研究团队的合作。“长远来讲，我们希望提出一个框架，能够加强境外合作，包括香港优势研究力量的参与等。加强国内优势团队合作，为谋划由我们中国人主导的脑科学领域国际大科学合作计划做好准备。中国脑计划还应与国家重大需求和重大工程结合，比如‘上天入海’ 等；理论模型研究的引入对于理论框架的建立也非常重要。”王立平在概述与会专家的共识时总结说。

应用前景广阔
最近几年，细胞特异性神经回路标记技术、透明脑快速光学成像、fMOST 技术为解析大脑精确结构提供了重要研究手段； 细胞特异的、高时空精准的光遗传技术、神经环路特异的药物遗传学、动物活体的电生理技术和光学成像为解析特定神经环路功能不可缺少的手段。这些方法交叉应用于非灵长类动物脑认知研究，成为未来脑科学发展的重要趋势。

王立平表示，在灵长类中，大脑除了是负责脑认知的“司令部”，也是协调人体其他脏器重要功能的中枢，比如代谢、肠道、心脏等。最新的研究进展已经展示用病毒示踪的方法可以准确追踪从肠道到中枢的神经连接，结合上述技术，理论上就可以研究大脑中精准神经环路对代谢、肠道等功能的重要调控机制，从而从新的研究视角理解代谢性疾病的发病机制及探索新的治疗手段。

“以非人灵长类模型为研究对象，针对于糖尿病、骨质疏松、肥胖等重大疾病发生于干预的新机理和转化研究将有望成为未来的研究热点和趋势。”王立平说。

另外，自闭症当前备受社会各界关注，但其遗传因素众多，发病机理复杂，临床症状表型多样异质，对自闭症的诊断和治疗带来挑战。

王征表示，基于机器学习的猕猴脑图谱特征，进一步通过跨物种迁移学习，用于深入挖掘分析大规模人类同类型影像学数据，寻找可用于预测人类患者诊断的脑图谱特征，这将有机地建立猴—人可转化的影像学研究，为自闭症的临床早期诊断提供客观的实验依据。

在人脸识别愈发火热的当下，面孔成为社交活动中各类信息的重要载体。从面孔上可以获取身份、年龄、性病、种族等信息，并解读情绪、意图和注意等状态。面孔相关信息的处理对高度社会化的生物（如人类和非人灵长类动物）个体和群体的生存都具有极为重要的意义。

中国科学院生物物理研究所研究员刘宁研究团队就利用清醒猴脑功能磁共振成像的多项技术优势，并将之与其他多种研究手段（如行为学、药理学、神经计算模型等）相结合，对灵长类面孔处理的神经机制展开了多层次、多角度的研究。

刘宁表示，利用功能磁共振成像技术，多个面孔处理区已在人上发现。而清醒猴脑功能成像技术的出现，则打开了以猕猴为模型，深入研究面孔处理神经机制的大门。