上海交大精准医学课题组连发两篇文章解析结直肠癌新靶点

　　

结直肠癌是世界范围导致死亡人数最多的恶性肿瘤之一，我国结直肠癌的发病率逐渐升高，发病人数已经超过美国，因此结直肠癌对我国人口健康的危害十分严重。晚期结直肠癌的手术后生存率比较低，因此生物靶向和免疫治疗代表了今后的研究趋势，同时精准化的分子分型和治疗方案可能促进肿瘤治疗效果的改善。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队阐明了结直肠癌的两种潜在靶点及其干预策略，论文在线发表在癌症研究领域期刊《Oncogene》和《OncoImmunology》。两篇论文的通讯作者是许杰研究员，第一作者分别是研究生章瑶（Yao Zhang）和王焕彬（Huanbin Wang），合作者是四川大学生物治疗国家重点实验室石虎兵教授课题组，该研究受到了国家重点研发计划《结直肠癌个体化治疗靶标发现与新技术研发》精准医学重点专项等的资助。

作为结直肠癌中突变率最高的基因之一，TP53可能在突变后编码一种具有新功能的蛋白质并获得促癌功能，该现象被称为突变体获能效应（Gain of function，GOF），使p53由抑癌的“天使”转变为促癌的“恶魔”。近年来研究者发现突变体p53蛋白质可能发生凝集（aggregation），一种过去在神经退行性疾病等疾病中发现的蛋白质构象异常，并通过这种机制产生前述的获能效应。在2011年许杰作为第一作者发表的Nature Chemical Biology论文是首篇阐释p53突变体凝剂和获能效应的研究（延伸阅读：Nature子刊解析p53蛋白积聚与癌症），其后美国UCLA的研究组在此基础上开发了ReACp53多肽，并能够成功抑制p53的凝集和肿瘤生长，建立了向临床转化的路径（Cancer Cell 2016）。

在近期研究中，许杰带领的课题组识别出凝集突变体调控的关键下游基因ERP29，并证明R282W热点突变体通过激活ERP29产生对顺铂等化疗药物的抵抗，从而在新的层面揭示了p53凝集突变体获能效应的机制，并提供了潜在的干预靶点。

结直肠癌的免疫检查点阻断疗法近年来受到高度关注，已有临床试验初步探索了PD-1抗体对晚期结直肠癌的疗效。肿瘤组织中PD-L1的表达常被用于评估免疫疗法的适用性，但有研究提示PD-L1可能在少部分（约12%）的结直肠癌中有表达。PD-L2是PD-L1的同源蛋白，而过去人们对PD-L2的关注相对较少。

许杰课题组发现PD-L2在结直肠癌中的表达率接近40%，比PD-L1更为广泛；PD-L2表达阳性的结直肠癌患者总体生存期（OS）和无病生存期（DFS）均较PD-L2阴性的患者更短，该关联性在一组独立数据中得到了验证。PD-L2在结直肠癌中的表达主要受到干扰素-γ的诱导，而且糖基化修饰对于PD-L2的表达具有显著影响，通过糖基化抑制剂衣酶素（tunicamycin）能够显著降低PD-L2蛋白质的表达量。因此PD-L2在结直肠癌中可能发挥比PD-L1更重要的功能，可望作为免疫检查点阻断疗法适应症选择的新型标志物以及干预靶点。

这项研究表明阻断PD-1受体途径还可能通过抑制糖基化的方法，对开发新型免疫疗法具有潜在的启示意义。

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原文标题：

Proteomic identification of ERP29 as a key chemoresistant factor activated by the aggregating p53 mutant Arg282Trp
PD-L2 expression in colorectal cancer: independent prognostic effect and targetability by deglycosylation

作者简介：

许杰，上海交通大学医学院附属仁济医院研究员，中组部“****”青年拔尖人才，国家自然科学基金优秀青年基金获得者。博士毕业于比利时布鲁塞尔自由大学，归国后主要研究结直肠癌的发生机制、分子分型和靶向干预方法。发表了Nat ChemBiol, JNCI, Gut, Nat Commun, Cancer Res, Cell Rep, Oncogene等论文，申请了用于结直肠癌早期诊断和靶向干预的多项专利。任中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组成员兼秘书、上海市医学会消化系病分会生物样本库与转化医学学组副组长、《BMC Cancer》副主编、《Journal of Digestive Disease》编委。入选仲英青年学者、上海市曙光学者、东方学者、浦江学者。作为课题负责人承担《结直肠癌精准靶向治疗新靶点的高通量功能性筛选以及分子作用机理研究》首批国家重点研发计划（项目首席科学家为四川大学石虎兵教授）以及《消化系统肿瘤发生》等多项国家自然科学基金项目。