中国医学科学院Cancer Cell获白血病研究重要进展

　　

来自中国医学科学院&北京协和医学院，天然药物活性物质与功能国家重点实验室等处的研究人员发表了题为“TRIB3 Promotes APL Progression through Stabilization of the Oncoprotein PML-RARα and Inhibition of p53-Mediated Senescence”的文章，发现假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通过与原癌蛋白PML-RARa相互作用，维持了该蛋白的稳定，抑制p53介导的抗癌作用，促进APL发病、疾病进展和对治疗的耐受。这一发现为APL的治疗提供了新的治疗概念和药物靶点。

这一研究成果公布在5月8日的Cancer Cell杂志上，文章的通讯作者为中国医学科学院药物研究所胡卓伟研究员。

近期研究显示，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成员（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通过扮演应激反应感受器的角色，连接各种代谢应激因素参与多种炎症疾病和肿瘤的发生发展。

Trib1和Trib2作为原癌基因促进急性粒细胞白血病（AML）的发病及其分子机制研究已被逐步阐明，但Trib3与白血病之间的关系却鲜有提及。

此前胡卓伟研究组曾发现TRIB3不仅促进TGFB1介导的肿瘤侵袭和迁移，还作为纽带连接代谢危险因素与肿瘤进展。在最新这篇文章中，研究人员发现多种AML亚型患者骨髓组织高表达TRIB3，并且TRIB3表达量与APL疾病进展以及治疗的耐受呈正相关。使用三转基因小鼠模型，研究团队进一步发现，敲除PML-RARa转基因小鼠的Trib3后，小鼠不再发生APL，而敲入Trib3的PML-RARa转基因小鼠APL发生率为100%，并且发病时间明显提前。

这项研究还揭示TRIB3可抑制APL细胞内PML核小体的形成，干扰APL细胞发生分化，以及维持APL起始细胞的自我更新能力。这一结果显示TRIB3参与PML-RARa诱发的APL发病和疾病进展。

此外，研究人员还发现APL细胞中高表达TRIB3通过与PML-RARa/PML发生相互作用，抑制PML-RARa的苏木化、泛素化和降解，维持PML-RARa原癌蛋白的功能。他们通过筛选得到了可靶向结合TRIB3的先导化合物，该先导物可以解除TRIB3与PML-RARa之间的相互作用。令人惊喜的是，当研究人员将一段细胞穿膜肽与先导物融合后，新的嵌合分子可加速PML-RARa的降解，恢复PML核小体的数量，而且该嵌合分子在细胞和整体动物水平均显示出极强的抗APL作用。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是药物研发的新兴和热点领域，并已显示出巨大的应用前景和潜在经济价值。胡卓伟教授研究团队表示，阻断TRIB3与PML-RARa蛋白质间相互作用不仅为APL治疗提供了新的思路和策略，同时这一研究在PML相关实体肿瘤的治疗上也将具有极大的应用前景。

这项研究从全新角度阐释了APL发病的分子机制，不但鉴定和发现了TRIB3与PML-RARa相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点，更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽，实现了分子机制研究与转化医学的有效衔接。

本研究采用了赛业生物制备的Trib3 KnockOut（Trib3-KO）小鼠。
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作者简介：

胡卓伟  博士，教授，****。1955年出生于湖南省长沙市，1976年毕业于湖南医科大学医疗系并从事临床工作三年。1982年毕业于湖南医科大学硕士研究班并在该院从事临床工作三年。1985年到美国加州大学作博士后访问学者。1986年进入斯坦福大学继续临床药理博士后研究。1992年获斯坦福大学分子细胞生理学专业博士学位，随后在斯坦福大学工作长达12年，历任研究科学家、高级科学家、高级副研究员和高级研究员，并从1995年起担任辉瑞公司临床前研究顾问多年。2004年回国后在中国医学科学院北京协和医学院药物研究所建立了分子免疫药理实验室，现为中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所研究员、博士生导师、北京协和医学院特聘教授、国家人事部"高层次留学人才回国资助人员"，教育部"****特聘教授"，2015年获得国务院颁发的政府特殊津贴。

研究方向
目前课题组隶属于“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室，主要研究领域包括免疫生物学和免疫药理、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和分子药理、受体和信号传导通道的调节机制。具体研究方向主要包括以下六个方面：（1）纤维增生疾病的分子细胞生物学机制：组织纤维化是多种严重威胁人类健康疾病的基本病理改变，累及人体几乎所有器官和系统，是许多疾病致残、致死的主要原因。目前没有有效治疗纤维增生疾病的药物。使用不同的纤维化动物模型和细胞模型，从免疫学角度研究肺纤维化、肝纤维化、胰腺纤维化、肾纤维化和心血管纤维化的分子细胞生物学机制，在此基础上研发能够预防和治疗多器官纤维增生疾病的药物。（2）肿瘤发生和转移的免疫生物学机制：恶性肿瘤仍然是第一位致死疾病，90%以上肿瘤病人死于肿瘤转移。研究肿瘤转移机制是开发抗肿瘤转移药物、降低肿瘤病死率的基础。我们最近发现肿瘤细胞引起的抑制性肿瘤免疫微环境是决定肿瘤转移和生长的关键因素。相关的研究结果增加了我们对肿瘤转移机制的了解，也为开发抗肿瘤转移药物提供了重要信息。（3）心血管疾病免疫生物学机制：除了已经开展的心血管纤维化机制及药物开发的相关研究，还开展了其它项目如血管疾病免疫生物学机制、高血压发病机制和肥厚性心肌病免疫机制等课题。（4）蛋白组学和蛋白质相互作用的细胞生物学功能及机制和意义：通过研究在信号传导和或在其它细胞生物学功能方面有重要作用的关键蛋白质相互作用和机制，加深对细胞功能调节机制和生物学意义的了解，并从中寻找全新的治疗学靶点。（5）天然产物及有效成分、单克隆抗体和多肽药开发：在广泛开展基础研究、深入了解疾病发病机制的基础上，我们正在努力开发针对上述严重威胁公众健康疾病的药物。团队目前拥有研制全人抗体、多肽类药物的核心技术，并长期和其他研究团队合作研发小分子化学药物。总之，造就有用的科技专才、发表高质量的研究论文、研发安全有效稳定的新药是我们研究团队努力工作的目标。

原文标题：

TRIB3 Promotes APL Progression through Stabilization of the Oncoprotein PML-RARα and Inhibition of p53-Mediated Senescence