贝勒发表Science文章:一个通路,百变用法

【字体: 时间:2017年06月19日 来源:生物通

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  癌细胞维持和生长的又一途径被揭开。阻断黑色素瘤小鼠模型该通路可导致肿瘤缩小。这一发现被发表于6月15日《Science》期刊。

  

生物通报道:蛋白激酶复合体mTORC1是细胞代谢和营养检测的关键组件。最新研究结果显示,饥饿状态,一对转录因子促进一对鸟嘌呤核苷三磷酸酶(guanosine triphosphatases,GTPase)表达,该途径是mTORC1激活和其被溶酶体招募的必要条件。mTORC1的活跃需要氨基酸,饥饿状态细胞缺少氨基酸。因此,再“喂食”之前,细胞处于待发状态,让重新激活的mTORC1被招募至溶酶体表面这个过程更加有效。

健康细胞
“我们研究这条通路(RagD-GTPase-mTORC1)组成好几年了,”通讯作者、贝勒医学院分子和人类遗传学教授Andrea Ballabio博士说。“这条通路参与正常细胞新陈代谢,也就是说它参与营养物质消耗、获取能量和利用能量让细胞生长。在这篇文章中,我们探查了它的活动调节。”

“参与细胞新陈代谢的途径通常属于自我调节,即通路内某些成分控制彼此活动。因此,我们怀疑该途径也是自我调节,用文中提到的实验方法,我们证明了一条反馈回路对其起重要控制作用。”

Ballabio和同事们研究了两种健康细胞活动:细胞如何响应体育锻炼和细胞如何响应可利用营养。研究人员发现该自我调节机制影响健身效果。

“一些运动员运动后服用亮氨酸或混合氨基酸,促进蛋白质合成,让肌肉生长,让健身更有效果,”Ballabio说。“当我们通过基因工程手段阻断该通路后,健身就没了效果。”

研究人员用一组正常小鼠和缺乏该通路的小鼠进行实验,两组小鼠运动后立即喂食亮氨酸,正常小鼠蛋白质合成增强,而基因工程小鼠没有反应。

“对健康人/动物来说,这一途径让细胞更好地运用养份,”Ballabio说。“例如,当细胞从饥饿状态过渡到有食物可用状态时,细胞新陈代谢需要从分解代谢(catabolism)转变为合成代谢(anabolism)。我们发现让细胞新陈代谢状态转变的调节开关使机体适应营养供应。”

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癌症
科学家们还研究了该通路对癌细胞的作用。他们发现肾细胞癌、黑色素瘤和胰腺癌等癌细胞能过激活这一途径,促进培养基和动物模型中肿瘤更好生长。

“最重要的是,当我们阻断该通路,移植到小鼠体内的黑色素瘤生长变缓,”Ballabio说。“我们对其抗癌方面潜在应用感到非常兴奋。开发干预药物,可能有助阻止肿瘤生长。”

罕见遗传病
“我们关注这条通路的初衷是研究罕见遗传病,如溶酶体贮积症,后来我们发现该途径对癌症也很重要。这项意外发现使我们思考罕见遗传病和常见疾病之间有时可能存在潜在联系。”

原文标题:Transcriptional activation of RagD GTPase controls mTORC1 and promotes cancer growth

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