北大生科院连发Hepatology，Cell子刊文章获重要研究进展

　　

生物通报道：来自北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心的研究人员接连发表文章，首次在单细胞水平上分析了胰岛β和α细胞成熟、增殖和异质性建立等重要问题，以及揭示了双潜能的成肝细胞分化为肝实质细胞和肝内胆管细胞的分子路径及调控机制。

这些研究分别发表在Hepatolog和Cell Metabolism杂志上，由北京大学生命科学学院徐成冉课题组完成。

肝脏是重要的代谢调控及药物解毒器官，其结构组成和功能实现主要依赖于两类表皮细胞——肝实质细胞和肝内胆管细胞。这两类细胞是在早期肝脏发育中由双潜能的成肝细胞分化形成。然而，我们对这个分化过程的特征及调控机制并不清楚。

在最新研究中，研究人员建立了小鼠胚胎肝脏不同发育阶段肝胆细胞的富集方法，并通过单细胞测序技术系统地绘制了肝胆细胞分化发育图谱。分析发现，早期刚形成的成肝细胞已经开启了向肝实质细胞的分化方向，开始表达肝实质细胞分化发育相关的转录调控因子，这表明成肝细胞向肝实质细胞的命运转变是一个“默认”的过程。并且，每个发育时期的成肝细胞或肝实质细胞具有发育同步性，其沿着一条“线性”路径逐步推进。与之相反，肝内胆管细胞的分化发育“分支”于成肝细胞向肝实质细胞的转变过程，受到多种转录因子及信号通路分子的调控。并且，由于特化形成的时间不同及分布位置的差异，每个发育时期的肝内胆管细胞是高度异质的。因此，对于成肝细胞的分化过程，这项研究描绘了一个全新的“默认－调控”发育方式。伴随着“默认－调控”发育方式的差异，肝实质细胞和肝内胆管细胞采取不同的机制控制细胞的增殖与分化。

同时这一研究还通过对肝内胆管细胞成熟过程的分析和肝叶体外培养系统，鉴定并验证了MAPK/PKC/ERK信号对肝内胆管细胞成熟的调控，这也是首次被鉴定出的调控肝内胆管细胞成熟的细胞信号。

肝胆疾病越来越严重地威胁着人类的健康与生命，肝脏再生及肝胆细胞体外诱导的研究日趋重要。因此，该研究将有效地推动肝脏再生领域的发展。

另外一篇文章中，研究人员利用遗传标记的小鼠，通过流式细胞技术分选出不同发育/成熟阶段的β和α细胞并进行单细胞转录组分析，确立了β和α细胞成熟路径。进一步分析发现，β和α细胞在成熟过程中采用不同的调控策略。

研究人员通过在单细胞水平上对增殖和静息细胞的表达谱比较分析，发现增殖和分化两大互斥事件可以在β细胞成熟过程中得以协调，表现为增殖细胞与静息细胞的分化/成熟进程基本同步。另外，该研究还发现β和α细胞的异质性主要发生在发育早期，成熟期的胰岛细胞在基因表达水平基本均质，因此作者提出假说认为胰岛细胞的异质性的调控主要发生在转录后。在此基础上，该项研究创新性的整合了单细胞和大量细胞表达谱分析，确定了β细胞成熟过程重要转折点，为后续的功能研究提供了重要信息。

这项研究对胰岛成熟过程的深刻理解将促进体外干细胞定向诱导分化产生成熟胰岛细胞，或对如何促进糖尿病患者的胰岛细胞通过增殖恢复胰岛的生理功能提供思路。

胰岛β和α细胞在机体血糖平衡和代谢稳态维持中具有重要作用。对胰岛细胞增殖和成熟的体内调控机制以及细胞异质性的研究对糖尿病细胞水平的治疗有重大意义。

（生物通：万纹）

作者简介：

徐成冉

荣誉奖励
优秀青年科学基金，2015
****，2013
NIH Career Development Award (K01) , 2012

科研领域
　　干细胞生物学：胚胎干细胞定向分化；组织器官再生。
　　发育生物学：哺乳动物肝脏和胰腺发育机理。
　　系统生物学：细胞信号、表观遗传对发育和再生过程中基因网络的调控。

　　哺乳动物中肝脏及胰腺相互协调在代谢的过程中发挥关键作用。在胚胎发育的早期，胰腺和肝脏的祖细胞从前肠内胚层的一个多能细胞区域竞争性起源，这个过程受到一些共同的细胞信号和转录因子调控。当肝脏和胰腺的细胞出现损伤和功能紊乱时，就会导致许多代谢疾病（如肝病和糖尿病），严重影响健康。因此如何促进肝脏和胰腺的再生是本领域的重要问题。干细胞研究和肝脏、胰腺发育的调控相结合，将更好地解决这一问题。

　　本实验室长期研究方向主要集中在肝脏及胰腺发育过程中细胞分化，器官建成和再生，主要包括，（1）研究哺乳动物从胚胎发生开始的发育过程中肝实质细胞及内分泌细胞的分化及成熟机制。细胞信号、表观遗传修饰和基因网络协调作用，对这些细胞的分化及成熟过程进行着严格的调控。这些不同层次的调控机制是我们关注的重点。（2）利用获得的肝脏发育过程中的线索指导体外胚胎干细胞分化成成熟的肝实质细胞，用于对肝病进行细胞水平的治疗。（3）将胰腺发育中内分泌细胞分化和成熟过程中获得线索应用于干细胞分化为β细胞的流程，以更好的诱导出有生理功能、成熟的分泌胰岛素的β细胞。（4）通过对肝脏和胰腺发育过程的分子机制研究，结合体外干细胞诱导分化，体外重建有功能的肝脏和胰岛，为再生医疗治疗代谢疾病奠定基础。

原文标题：

Deciphering Pancreatic Islet β Cell and α Cell Maturation Pathways and Characteristic Features at the Single-Cell Level

A single-cell transcriptomic analysis reveals precise pathways and regulatory mechanisms underlying hepatoblast differentiation