大规模癌症基因组研究发表《Nature》文章

这是迄今为止髓母细胞瘤（medulloblastoma）最大规模的分析鉴定。本研究发现了导致75%脑肿瘤的遗传变化。其中还包含在致命疾病亚群中发现的两种新疑似癌基因。这项具有里程碑意义的研究由圣裘德儿童医院、加拿大和德国等研究人员共同领导，研究成果发表于7月20日的《Nature》。

　　

共同第一作者圣裘德发育神经生物学系助理成员Paul Northcott博士（左）和文章作者之一的高级生物信息研究科学家 Xin Zhou博士在讨论DNA分析数据

生物通报道：髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑瘤。大多数患者年龄在16岁以下。主要有4个亚组：Wnt、Sonic Hedgehog (SHH)、3组和4组。这些亚群由不同基因变化驱动，起始于不同细胞，常常表现出不同临床状况。Wnt组中，约95%患者可以成为长期存活者，3组患者只有50%。目前，尚无针对3组和4组肿瘤的靶向治疗，但是它们却占全部髓母细胞瘤病例的65-70%。

这项研究调查了近500例患者的肿瘤和正常组织的全基因组测序数据，1256个髓母细胞瘤DNA甲基化和表观遗传互补数据，392个肿瘤标本的基因表达数据。基因组数据是为了分析细胞所携带的完整遗传信息，表观基因是为了鉴定调节基因活性的化学修饰，转录组是为了读取已表达的基因。“分层基因、表观遗传和转录数据，结合良好的分析工具，使我们在高度复杂和高度变异的癌症中发现过去没能找到的信息，”圣裘德儿科医学系主任、文章作者Paul Northcott说。“利用先进基因组技术，洞察引起髓母细胞瘤的基因异常，是开发靶向治疗模型的必经之路。”

本文还发现了两个最新疑似致癌基因：KBTBD4和PRDM6。这两种基因仅存在于3组和4组髓母细胞瘤，而且此前没有研究表明它们与任何癌症相关。

KBTBD4是3、4亚组中最常见的突变基因。该突变表型为基因“热点”区被插入了1到2个氨基酸。经预测，
KBTBD4蛋白的功能是与标记在其他再生相关蛋白质上的泛素连接酶结合，目前Northcott课题组正在研究该蛋白质突变对其功能影响。

PRDM6是负责4组髓母细胞瘤显著表达基因活性调节的表观遗传调节子基因，证据表明，活性的增加是由于DNA重排引起的“增强子劫持”，通过配置高效增强子激活了PRDM6表达。

PRDM6激活引发了17%的4组髓母细胞瘤。一旦确定PRDM6是一种致癌基因，研究人员希望通过它开发首个4组髓母细胞瘤实验模型，这种亚型约占髓母细胞瘤发病率的40%。疾病模型对临床进展将起举足轻重之用。

这项分析为至少75%的患者肿瘤找到了基因或细胞通路变异，此前，驱动3组和4组髓母细胞瘤的突变的检出率不到1/3。本研究还揭示了不同髓母细胞瘤亚群之间的复杂性，特别是3组和4组。髓母细胞瘤分类的精细化将改良患者的危险分层策略，为更有针对性的基因组变异靶向治疗打开了新途径。

研究人员可以免费访问St. Jude PeCan data portal、R2: Genomics Analysis and Visualization Platform、和PedcBioPortal for Cancer Genomics等数据平台获取已处理好的研究数据。

从完整基因组中分析得到的新发现将有助开发迫切所需的精准药物，有针对性地提高患者生存率，减少治疗副作用。

“我们的目标是在分子水平了解每位患者肿瘤，以便更好地调整治疗，”Northcott说。“这项研究为世界范围内神经肿瘤研究学者和临床医生提供了丰富的肿瘤靶向资源。”

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原文标题：The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes