中科院动物所发表eLife文章报道史上最大规模家猪化学诱变研究成果

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年07月10日 来源:

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  中国科学院动物研究所首次通过ENU化学诱变人工加速了猪内源基因发生突变的频率,规模化制备了大动物的突变体,推动了猪作为模式大动物的发展,为猪的新品种培育和临床疾病大动物模型的建立提供了全新策略。

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生物通报道:动物模型构建基本方法包括:通过基因编辑的反向遗传学手段和通过诱变或自然突变筛选突变体的正向遗传学手段。其中,人工诱变在线虫、果蝇、斑马鱼和小鼠等动物中已被证明是一种获得基因突变及改变生物性状的有效途径,相关研究曾多次获诺贝尔奖。但人工诱变在大动物的研究中尚是空白。

作为一种化学诱变剂,N-乙基-N-亚硝基脲(ethylnitrosourea,ENU)能在基因组中随机诱导点突变的产生而非大片段缺失,这与人类遗传疾病的主要突变类型和动物中控制生产性状的单核苷酸多态位点(SNPs)很相似。因此,通过开展ENU化学诱变研究,可准确模拟生命过程中的遗传突变模式,实现规模化创制突变体和挖掘新基因的目的。化学诱变与物理辐射诱变(比如太空育种)在诱变机制上相同,即充分挖掘利用了物种的内在遗传多样性,而没有外源基因的引入。诱变育种在植物上已经有很多品种培育成功并获得了大面积推广种植。

猪是一种重要家畜,既是人类主要的肉食来源,同时也是生物医学研究中不可或缺的模式大动物。功能基因的缺乏阻碍了猪经济性状遗传改良的发展,以及创制人类遗传疾病的大动物模型。

因此,在孟安明院士和周琪院士倡导下,中国科学院动物研究所孟安明院士、周琪院士、赵建国研究员和王红梅研究员团队联合第三军医大学魏泓教授团队、东北农业大学刘忠华教授团队、解放军总医院杨仕明研究员团队、中国农业科学院北京畜牧兽医研究所李奎研究员、杨述林研究员团队、南方医科大学顾为望教授团队成立了“中国猪化学诱变联盟”,成功建立了猪的化学诱变体系,开展了大规模的猪ENU化学诱变和突变体筛选研究。6月22日在线发表题为“A pilot study of large-scale production of mutant pigs by ENU mutagenesis”的《eLife》文章,通过三代遗传家系组建筛选显性突变体和隐性突变体,报道世界首个广西巴马猪化学诱变体系。

针对猪的生长性状、出生缺陷、血液生理生化、行为等指标设立了完备的表型筛选体系,通过对6770头G1代和6800头G3代诱变群体进行大规模的筛选,成功获得36个显性遗传突变体和91个隐性遗传突变体,建立了多个能准确模拟人类疾病的可遗传大动物模型和可用于猪新品系培育的育种新材料。

其中一个内耳畸形的突变体与人Mondini内耳畸形疾病病理表型高度相似,表现为听力缺失和耳蜗畸形,通过全基因组关联分析结合连锁分析,将致病位点精确定位为SOX10基因第109位氨基酸的改变 (R109W)。该突变体可作为人Mondini内耳畸形疾病的首个大动物模型,并提示SOX10基因可能是Mondini内耳畸形的致病基因。

化学诱变创建的Mondini内耳畸形猪疾病模型

此外,通过对后肢瘫痪突变家系的研究发现,肌肉发生的负调控因子FBXO32基因的上调可能引起肌肉萎缩并导致后肢瘫痪。

人类各基因功能研究一直是基因组学的研究焦点。破译不同基因功能,使我们深入了解药物作用机理和疾病发生过程,为疾病诊断、预防和治疗策略制定奠定基础。模式动物是研究基因功能的重要组成部分,小鼠、猪和猴子因为与人类基因组同源性高、基础代谢途径相似,而成为常用的哺乳类模式动物,对阐明人类疾病机理具有重要意义。大规模动物模型构建项目是方便人类疾病研究和动物育种工作的丰富宝库。

该研究首次通过ENU化学诱变人工加速了猪内源基因发生突变的频率(与自然突变发生频率相比,突变频率提高了约130-480倍),规模化制备了大动物的突变体,推动了猪作为模式大动物的发展,为猪的新品种培育和临床疾病大动物模型的建立提供了全新策略。本研究在中国科学院战略先导专项、转基因生物新品种培育国家科技重大专项、科技部973、 863和国家自然基金委等项目的资助下完成。

原文标题:A pilot study of large-scale production of mutant pigs by ENU mutagenesis

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