暨南大学长江学者发表Nature文章:首次发现m6A修饰的新生物学功能

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年8月11日 来源:生物通

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  来自耶鲁大学医学院,暨南大学,斯坦福大学的研究人员发表了题为“m6A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways”的文章,首次阐明了m6A修饰在T细胞介导的病理机制中的体内生物学功能,也揭示了T细胞稳态和信号依赖性mRNA降解诱导的作用新机制。

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生物通报道:来自耶鲁大学医学院,暨南大学,斯坦福大学的研究人员发表了题为“m6A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways”的文章,首次阐明了m6A修饰在T细胞介导的病理机制中的体内生物学功能,也揭示了T细胞稳态和信号依赖性mRNA降解诱导的作用新机制。

这一研究成果公布在8月10日(北京时间)的Nature杂志上,文章的通讯作者分别是暨南大学长江学者尹芝南教授,耶鲁大学医学院Richard A. Flavell教授,以及李华兵研究员(现就职于上海交通大学免疫所),李华兵研究员同时也为第一作者。尹芝南教授2013年被引进到暨南大学筹建生物医学转化研究院并出任院长,主要研究领域为γδ T细胞的分化发育及其在肿瘤免疫、肝炎和肠道菌群调控中的作用。

在分子生物学的中心法则中,遗传信息从DNA、RNA流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰,这些修饰可以调控基因的表达,并由此决定细胞的状态,影响细胞的分化和发育。近年来人们发现,mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。N6-methyladenosine(m6A)是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰,介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种可逆的mRNA甲基化修饰非常普遍,出现频率大约是3-5个残基/mRNA。m6A的研究发现开辟了真核生物转录后基因调控的新领域。

m6A受到“写手”,“擦拭者”,“读取者”的调控,人们已经鉴定了特异性识别m6A的蛋白,并对其进行了功能分析。研究显示,m6A是一种细胞加速mRNA代谢和翻译的修饰。在细胞分化、胚胎发育和压力应答等过程中,m6A将mRNA分组进行加工、翻译和衰变,进而指引它们各自的命运。但是这种修饰在哺乳动物,以及哺乳动物成年细胞中的体内生理功能尚不清楚。

在这篇文章中,研究人员发现如果在小鼠T细胞中删除m6A的“写手”蛋白:淋巴细胞小鼠过继转移模型中,研究人员发现初始Mett3缺陷型T细胞不能进行稳态增殖以及保持在初始状态12周,从而能阻止结肠炎的发生。

此外,与这些观察结果一致,编码STAT信号抑制蛋白SOCS1,SOCS3和CISH的SOCS家族基因的mRNA会被m6A标记,出现较慢的mRNA衰减,并且在Mett3缺陷初始T细胞中也会出现mRNA和蛋白质表达水平增加。从而这种SOCS家族活性增加抑制了IL-7介导的STAT5活化和T细胞稳态增殖和分化。

研究人员还发现,m6A对于Socs mRNA在对IL-7信号传导做出应答时产生的诱导性降解具有重要意义,这能重编程初始T细胞,进行增殖和分化。由此,这项研究首次阐明了m6A修饰在T细胞介导的病理机制中的体内生物学功能,也揭示了T细胞稳态和信号依赖性mRNA降解诱导的作用新机制。

生物通:万纹)

作者简介:

李华兵  研究员
上海交通大学免疫所表观遗传免疫学课题组  课题组长

课题组的主要研究方向是利用小鼠反向遗传学(基因敲除小鼠)来研究RNA 表观遗传修饰、长链非编码RNA(LncRNA)和RNA结合蛋白在免疫系统中细胞亚群的功能、分化以及特定免疫疾病中的作用。

    目前的研究主要集中在:

(1) m6A RNA表观遗传修饰对T细胞分化和功能的影响(Li HB et al, 2017 Nature);

(2) m6A RNA 表观遗传修饰对于其他免疫细胞功能的影响以及对肿瘤的治疗作用;

(3) m6A RNA表观遗传修饰在肠道系统中和微生物组之间的相互作用;

(4) 其它RNA表观遗传修饰在免疫细胞中的功能以及其作用的分子机制。

尹芝南教授1988年获得上海第二医科大学免疫学硕士学位,1997年获得德国柏林自由大学博士学位。同年赴耶鲁大学医学院风湿科从事博士后研究,2006年晋升为副教授,获得耶鲁大学内科系科研成就奖。2007年起被聘任为南开大学生命科学学院院长,同年被评为国家杰出青年基金获得者,并以首席科学家身份担任科技部重大科学研究计划。2008年被评为教育部“长江学者”特聘教授。2013年被引进到暨南大学筹建生物医学转化研究院并出任院长。主要研究方向为γδ T细胞的分化发育及其在肿瘤免疫、肝炎和肠道菌群调控中的作用,共发表文章96篇,其中以通讯或共同通讯作者发表文章47篇。

原文标题:

m6A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways

 

 

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