治疗单纯疱疹病毒——表观遗传药物极具抗病毒潜力

根据8月16日（北京时间）的《mBio》，一项研究报告表明，组蛋白甲基转移酶EZH1/2抑制剂（一种癌症治疗临床试验药）有抗单纯疱疹病毒（HSV）等多种病毒活性。

　　

包括单纯疱疹病毒（HSV）在内，许多DNA病毒的增殖性感染、持久性和潜伏性都受表观遗传调控，某种程度上，是通过与病毒基因组接触的染色质。

多年来，许多科研机构，也包括国家过敏和传染病研究所Thomas Kristie领导的病毒疾病实验室都致力于HSV的表观遗传学调控研究。这种病毒感染遍布世界每个角落，原发感染和随后的反复激活都会导致不同程度的疾病损伤，如眼和神经损害。

Kristie 博士说：“我们一直对HSV极早期（immediate early，IE）基因调控感兴趣，它们是病毒侵染后基因表达的头排兵。这些基因的编码蛋白质是非常重要的调节因子，它们会促进溶解性感染和潜伏期复苏。”

EZH2/1能通过传播受抑制的富含H3K27me3的染色质域来阻止基因转录。目前，多个用于癌症临床试验的EZH2/1抑制剂正在进行改造和评估。“某些类型癌症具有基于EZH2突变的增益功能，有研究指出在一些癌症中，这些酶抑制了抑癌基因，用EZH2/1抑制剂处理有可能使抑癌基因重新表达，”Kristie 博士说。

在这项新研究中，研究人员评估了一系列EZH2/1抑制剂对HSV的影响，鉴于EZH2/1与HSV基因表达抑制有关，研究人员本期望看到它能诱导病毒基因表达。但是，他们却意外地发现，体内实验和体外实验结果都显示抑制剂反而能降低HSV基因表达和其裂解感染。

“这些抑制剂抑制了病毒IE基因表达和裂解复制，还能促进小鼠模型宿主免疫细胞募集到感染部位，”Kristie 博士说。转录组分析显示，药物诱导了多条抗病毒和应激信号通路，这些通路可用于药物抗病毒活性的具体机理，包括能增强某些干扰素（如细胞因子）的应答基因表达。

“前期研究表明，EZH2/1明明可抑制HSV感染，然而出乎意料它的抑制剂却能增强细胞抗病毒活性。从结果来看，EZH2/1抑制剂的抗病毒效果显而易见地占主导作用，”Kristie博士说。研究人员还发现，药物处理潜伏感染了HSV的小鼠感觉神经节（sensory ganglia）能增强神经节免疫反应，导致病毒潜伏激活延迟。

研究人员还使用了人类巨细胞病毒和腺病毒（DNA病毒），以及无关联的RNA病毒，寨卡测试EZH2/1抑制剂的功效，发现其抗病毒能力可以扩展到其他DNA病毒。

Kristie博士推测，EZH2/1抑制剂可以提高人体对抗新病毒和耐药病毒的先天免疫。“对于许多目前仍缺乏有效治疗对策的病毒，这类药物可用来增强个体的先天免疫，这也是从宿主细胞出发，治疗病毒感染的一个新方法。对许多病毒来说，比如疱疹病毒，它们能规避细胞的免疫应答机制，但是，在这项研究中我们发现这些病毒无法逃避EZH2/1抑制剂介导的‘双刃剑’。”

原文标题：Inhibitors of the Histone Methyltransferases EZH2/1 Induce a Potent Antiviral State and Suppress Infection by Diverse Viral Pathogens

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