《Immunity》：以一己之力对抗慢性病毒感染

近年来，芝加哥大学的微生物学、免疫学、遗传学家Tatyana Golovkina博士一直在试图解决一个棘手问题：为什么有些人和动物能抵御病毒持续感染，而其他人却不行呢？

　　

I/LnJ品系小鼠特别擅长控制病毒感染。它们能生产对抗多种不同属逆转录病毒的特异性抗体。

Golovkina就很好奇，所以她开始在I/LnJ小鼠身上寻找负责提高免疫反应的基因。本周《Immunity》发表了她的最新文章，他们已经鉴定出了一种控制抗病毒免疫应答的基因，并开始寻找更多线索。

定位克隆（positional cloning）可以帮助研究人员逐步缩小染色体上一个基因的定位。研究人员运用定位克隆手段，发现这个关键基因位于主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）位点。众所周知，MHC位点是免疫系统基因富集区，所以在这里找到一个抗病毒免疫应答基因并不出奇。

“你要知道，MHC位点不止含有与病毒有关的免疫反应控制基因，它上面的免疫基因成千上万，”她说。“通常情况，人们将基因映射到MHC时就会放弃继续搜索，并假设该基因编码的蛋白属于MHC I类或MHC II类。”

科学需要发展。在罗格斯大学生化学家Lisa Denzin和芝加哥丰田技术学院计算生物学家Aly Khan的帮助下，Golovkina团队找到了H2-Ob基因（属于I/LnJ小鼠）和H2-Oa。

H2-Oa编码小鼠H2-O分子和人类HLA-DO分子。很多年前，人们发现H2-O是MHC II类免疫反应的负调节子，即它能关闭免疫反应。大多数研究学者认为这是为了阻止自身免疫反应。但是没有任何I/LnJ小鼠表现出了自身性免疫反应，所以，H2-O分子一定另有用途。

Golovkina团队用I/LnJ小鼠与其他易感小鼠杂交，所产的F1代小鼠全部易感，证明I/LnJ小鼠的H2-Ob是隐性基因，而且该基因产物一定是非功能性蛋白。

“结果令人惊讶，因为迄今为止所发现的几乎所有抗病原体机制都是显性基因在管理，生物体为了生存需要获得这种抗性，”Golovkina说。

用病毒持续处理易感小鼠3到4周，小鼠产生免疫应答，随后H2-O分子跳出来告诉机体停止应答。但是，I/LnJ小鼠携带突变型H2-Ob基因，失活的H2-O令反应持续活跃。因此，它们一旦发动免疫反应就永不会关闭，这让持续性逆转录病毒无处遁形。

Golovkina推测，让免疫反应保持运行有助于机体对慢性感染，如逆转录病毒、乙型肝炎和丙型肝炎病毒的全面检查，至于其他病原体感染，如结核病也能从这种持续免疫反应中收获一定数量的细菌抗体。研究人员发现，I/LnJ小鼠也恰恰对结核感染敏感，也能生产抗结核菌的抗体。

从进化角度来看，生命创造了H2-O分子肯定存在有利的一面，比如及时关闭诸如细胞内细菌病原体感染等免疫反应，但也因此失去了与感染长期斗争的能力。

如今，Golovkina团队已经找到了潜在的抗逆转录病毒、抗乙型和丙型肝炎的基因，下一步他们可能会开发基因疗法来操纵这个基因的功能，或开发合适的药物分子阻止慢性病毒感染患者体内H2-O分子激活。

为了解答文章开头提到的问题Golovkina已经花了20年，她表示：“我会继续研究接下来的这些问题，在研究领域我很擅长打持久战，没有什么能阻止我去揭露我想搞清楚的问题。”

原文标题：Neutralizing Antibody Responses to Viral Infections Are Linked to the Non-classical MHC Class II Gene H2-Ob

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