《Nature Neuroscience》大规模人类转录组研究发现小鼠模型存在漏洞

《Nature Neuroscience》最新文章报道，人类和老鼠（常被用作阿尔兹海默症等神经退行性疾病的动物模型）的小胶质细胞所表达的许多基因都存在不同。

　　

生物通报道：

小胶质细胞（microglia）是中枢神经系统的主要免疫细胞，与白细胞的功能类似，责任是积极地保卫脑和脊髓。

巴西和荷兰科学家调查了人类小胶质细胞主要基因表达谱，发现人类细胞的老化进程与老鼠细胞并不一致。

人类小胶质细胞基因表达谱
小胶质细胞接近神经元，并搜寻后者附近的病原体、死亡突触和即将死亡的神经元，然后迅速吞噬这些会导致炎症的病原体。它是保护机体、阻止帕金森、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和阿尔兹海默症等疾病发病的积极分子。

“为了了解神经退行性疾病中小胶质细胞发生了什么变故，我们首先要知道健康神经系统中，哪些人类基因在小胶质细胞内表达水平最高，”文章通讯作者Suely Nagahashi Marie的学生Thais Fernanda de Almeida Galatro说。

“因此，我们想建立一个人类小胶质细胞基因表达谱，”Galatro说。她从神经科学系教授Bart Eggen课题组学习了小胶质细胞取样技术。标本采集在荷兰圣保罗城市死亡认证服务的尸检过程中进行。

样本年龄范围在34-102岁之间，研究人员想了解衰老对小胶质细胞基因表达的影响。81例标本中39例没有脑病理史，它们是健康大脑的小胶质细胞。

来自大脑皮层的小胶质细胞被分离出来后，立即进行转录组（RNA）测序。“我们使用下一代测序评估样本中所有编码基因的表达水平。因为核糖体RNA（rRNA）占小胶质细胞总RNA的80%，因此本研究中我们采用了核糖体RNA耗竭（ribosomal RNA depletion）技术，”Galatro说。

这种方法使研究人员能精确地计算蛋白质编码信使RNAs。他们总共检测到了1.7万至1.9万个人类小胶质细胞基因。“我们把总大脑组织和分离出来的小胶质细胞分成两个不同的组进行大规模基因研究，”研究人员解释道。

根据表达峰度，经研究人员鉴定，相对脑总组织而言，1297种基因在人类小胶质细胞中表达最为丰富。Nagahashi Marie说：“这组基因被定义为小胶质细胞的分子特征。”

老鼠小胶质细胞基因表达谱
随后，研究人员又使用相同的方法，比较了老鼠小胶质细胞基因表达。“我们发现，总体而言大多数人类的分子特征基因与老鼠的类似，”Galatro说。比如，大多数基因与细胞运动和防御有关。

但是，少数高表达基因仅出现在人类小胶质细胞，老鼠中并无发现。这些少数人类基因在免疫应答中起重要作用。

这意味着，老鼠神经退行性疾病模型（如阿尔兹海默症模型）的实验结果必须更谨慎地加以解释！

灵长动物小胶质细胞基因表达谱
课题组的下一部分工作是分析确定这些基因的功能，发现它们在大脑生理中的作用，了解它们在疾病进程中所扮演的角色。

“我们实验室正在着手灵长类动物的小胶质细胞测序，”Nagahashi Marie说。“一旦完成灵长类动物细胞转录组测序，我们就能比较人类、斑马鱼、老鼠和其他灵长类动物小胶质细胞基因表达的进化关系。”

此外，研究小组分离了来自无认知功能障碍病史尸体脑内7个不同区域的小胶质细胞，正在运用生物信息学分析这些样品。

“我们想知道大脑不同区域的小胶质细胞是否存在差异，比如阿尔兹海默症发展进程中受影响最严重的脑区。”

衰老过程中小胶质细胞的基因表达变化对神经退行性疾病基础研究非常重要。这项研究的意义不言而喻。 《Science》报道首项小胶质细胞大规模表征研究

原文标题：Transcriptomic analysis of purified human cortical microglia reveals age-associated changes

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