Cell杂志最受关注的八篇文章（8月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Defining a Cancer Dependency Map

Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening

这是两篇同系列文章，Broad研究院和诺华生物医学研究所的研究人员在《Cell》杂志上发表两篇独立文章，绘制了全面的癌症依赖性图谱。

利用全基因组RNA干扰筛查，两个研究小组敲除了数百个癌细胞系中的数千个基因。通过观察哪些细胞能够存活，研究人员能够估计癌细胞是否依赖于沉默的基因。他们表示，这种依赖性有助于确定药物靶点。

在第一篇文章中，Broad的团队沉默了501个细胞系中的17,000多个基因，这些细胞代表了20多种癌症。经过40天的传代，细胞被送去测序，以评估哪些shRNA被细胞群体消耗。

在第二篇文章中，诺华生物医学研究所的研究人员利用相似方法敲除了398个癌细胞系中的7,837个基因。平均而言，每个基因使用了20种不同的RNAi试剂，以便增强结果的可信度，让研究人员准确鉴定基因沉默的影响。

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy

这是国内学者的成果，上海交通大学医学院附属仁济医院消化学科暨上海市消化疾病研究所、癌基因及相关基因国家重点实验室房静远教授科研团队，通过对大肠癌术后化疗后复发及不复发的患者黏膜组织DNA的测序分析，发现在肿瘤复发患者中肠菌具核梭杆菌（Fusobacteria nucleatum）含量明显升高，并明确了该菌诱导癌细胞自噬而导致化疗耐药与肿瘤的术后复发机制，从而引起大肠癌患者五年生存率降低。

研究为通过分析肠道菌群而预测大肠癌预后（即手术标本中具核梭杆菌含量高，预示该患者复发机会大）和预警大肠癌化疗效果（该菌的高含量提示常用化疗药物5-FU和奥沙利铂等疗效欠佳）提供了坚实的基础。

Identification of a Brainstem Circuit Controlling Feeding

1994年，洛克菲勒分子遗传学实验室负责人Jeffrey Friedman发现了瘦素（leptin），开启了肥胖研究新时代。瘦素作用于下丘脑区域神经元，抑制饥饿感。注射这种激素能显著减轻瘦素缺乏者体重，但是，多年来人们发现许多肥胖者对这种疗法没有反应。

Nectow和其他同事们运用洛克菲勒开发的一项先进技术——iDISCO全脑成像（whole-brain imaging made with iDISCO），发现饥饿小鼠的中缝背核（DRN）区域被激活了。接着，给小鼠投放多于正常量的食物，直到吃撑，发现了脑部DRN区的另一种活化模式。这些结果表明，部分神经元直接作用摄食行为。

Nectow（现在已是普林斯顿大学的一名联合研究学者）与Friedman实验室的一名访问学者分析了几种让DRN参与摄食活动的神经元类型。饥饿与饱腹两组小鼠的活化细胞遗传分析表明，饱腹小鼠触动的神经元释放谷氨酸，饥饿小鼠触动的神经元却释放GABA。

Nectow解释：“有两种可能性。一是细胞并非被饥饿感活化，它们没有推动食物摄取，只起信号传递作用；二是它们是饥饿感觉和反应机制的一部分。直觉告诉我们可能是后者。”Cell：瘦素发现者团队揭示“控制肥胖”新途径

The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a

来自中科院生物物理研究所的研究人员发表了题为“The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a”的文章，成功解析了Leptotrichia buccalis (Lbu)细菌中Cas13a与crRNA (CRISPR-RNA)及其target RNA三元复合物3.08Å的晶体结构、Cas13a与crRNA二元复合物3.2Å的电镜结构。

这项研究证实target RNA的结合导致LbuCas13a的两个HEPN（发挥RNA干扰功能的结构域）结构域发生构象变化，从而激发LbuCas13a非特异性地切割任意单链RNA的酶切活性，该成果为研究Cas13a发挥RNA酶活性的分子机制提供了重要的结构生物学基础。该研究是王艳丽课题组继今年1月于Cell首次报道Leptotrichia shahii（Lsh）细菌中Cas13a与crRNA 二元复合物以及Cas13a自由状态下的晶体结构后的又一重大突破。 　　

Cellular Senescence Pathways

随着我们年龄的增加，细胞损伤不断积累，虽然干细胞能补充组织，但是这种维持健康组织的能力也会下降，这个细胞衰老的过程是一种基本的细胞命运，是个体衰老的重要基础，研究细胞水平的衰老对于理解整体的衰老具有基础而重要的意义。Cell杂志以“Cellular Senescence Pathways”为题，介绍了主要的衰老信号途径，以及转录调控机制。Cell：细胞衰老途径

Elimination of Toxic Microsatellite Repeat Expansion RNA by RNA-Targeting Cas9

一个国际研究团队近日在《Cell》上发表文章，称利用CRISPR-Cas9技术可以查看和消除由微卫星DNA重复扩增（MRE）产生的病原体RNA，而这种重复扩增正是一些遗传疾病的元凶，如亨廷顿舞蹈症和肌萎缩性侧索硬化（ALS）。

去年3月，加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发出RNA靶向的Cas9（RCas9）系统，并用于追踪体内特异的RNA序列和过程。那时，他们表示可以利用此系统来观察应激颗粒中的RNA分子。

在这项新研究中，他们与佛罗里达大学和新加坡的研究人员合作，希望将RCas9系统转化成诊断和治疗工具。他们发现，这个系统能够靶定和破坏外源表达的MRE RNA。对于一些遗传病患者的细胞，这种工具也适用。

微卫星重复扩增是2-9 bp的DNA序列重复，通常编码有毒的重复RNA和蛋白产物，引起细胞损伤和一些罕见的遗传病，比如强直性肌营养不良1型和2型（DM1/2）、亨廷顿舞蹈症，以及家族性ALS（C9-ALS）。因此，靶定这些重复RNA就具有重要的意义。利用CRISPR来对付罕见遗传病的元凶

（生物通）