国家科学基金会成就奖得主：挑战极限观察，扩张人类认识局限

北卡罗来纳大学医学院学者最近揭示了一个被隐藏着的RNA调控模式。文章发表于近期的《Nature Chemical Biology》杂志，它将为靶向RNA药物开发开辟新研究路径。

　　

Qi Zhang
Assistant Professor of Biochemistry and Biophysics

通讯作者、生化和生物物理学助理教授Qi Zhang博士说：“健康和疾病的基础研究大部分集中在蛋白质上。但我们对形式多样的RNA功能研究才刚刚开始，核磁共振技术让我们走得更远。”

2014年，张博士和同事们开发了一种基于核磁共振成像的技术，能显示RNA在原子水平上随时间变化的形状和运动轨迹。RNAs的实际半衰期比你想象的短得多！

因为RNA的半衰期短、特定种类在细胞内的含量少，所以至今为止结构生物学家仅能用一系列快照来一睹RNA的芳容。而张博士的技术却将RNA的可视化程度拉近到了原子尺度。

“为了看每个原子的相互作用，我们需要高分辨率视角，”张博士说。“科学家们已经开发了针对蛋白质的高分辨率成像技术。为了人类健康，活跃在调控基因表达过程中的RNA也需要更详细的结构信息。”

当细菌遇到有毒离子时，它们是怎么防御的？

在他们的最新作品中，张博士和同事们主要考察了核糖开关（riboswitches），这是一类非编码RNA。核糖开关根据细胞特定线索控制着基因表达。

许多细菌都以此种方式调控细胞的基本功能。在核糖开关已然成为抗菌药物新靶点的今天，这些开关更是科学界理解RNA结构和其配体（如药物化合物等分子）的重要模型。

人们普遍认为核糖开关的工作机理是：细胞内某种代谢产物或毒物达到一定水平，核糖开关上的传感器就能感知到这种变化，然后发送信号开启或关闭应对此负责的基因回路。张博士团队准备用一个更具体的例子，氟核糖开关（fluoride riboswitches），来揭开核糖开关工作的真实情况。

一连串的疑点

他们首先观察了氟核糖开关未与游离氟结合时的结构，然后再将其与氟结合后的核糖开关结构进行比较。让张博士感到意外的是，两种结构竟然完全相同，但是它们的功能却截然不同。结合态激活了基因转录和防毒系统，未结合态则让基因保持沉默。

“这是怎么回事？同一个结构怎么可能执行两个相反的工作？这挑战了我们对RNA结构和功能的基本认识。我们想知道，自然是否还进化出了其他适应毒性反应的调节路径？我们猜测，为了区分两种氟核糖开关状态，二者之间是否还存在其他物质，否则如何确切调控时间和地点？”

核磁共振技术来了

这种成像技术让张博士团队看到了两个状态之间隐藏着的区别。

核糖开关在兴奋状态仅停留3毫秒，3毫秒之内它解开了身上一个名叫linchpin的稀有碱基对，终止了基因转录。当与氟离子结合后，这个瞬间过程受到了抑制，转录就被再次激活。

张博士继续发问，自然为什么进化出了这种机制，两个状态的奇怪差异对细胞有什么好处？

“事实证明，该‘隐藏’层面的调解者能广泛地适用于超高速行驶的RNA聚合酶（把DNA抄写成RNA），有效且高效地执行配体依赖性开关转换。这确保了不同细胞环境下氟毒性反应的鲁棒性，最大程度地利于生存。”

这是一个首次被发现的新调节机制，而且文中提到的研究策略亦可适用于其他非编码核糖开关RNAs的监管职能研究。不仅对抗生素开发具有重大意义，而且还能为工程改造以RNA为基础的生物传感器和基因表达纳米探测设备提供设计新思路。这些RNA纳米设备也许还能用于干扰疾病通路。

挑战观察极限，相信未来将会有更多激动人心的发现不断刷新科学界“三观”。

原文标题：An excited state underlies gene regulation of a transcriptional riboswitch

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