中国科学家8月参与发表多篇Nature文章

　　

生物通报道：8月中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中包括m6A修饰在T细胞介导的病理机制中的体内生物学功能，beta2肾上腺素受体复合物结构，以及SPOP基因突变对药物耐药性发展的影响。

在分子生物学的中心法则中，遗传信息从DNA、RNA流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰，这些修饰可以调控基因的表达，并由此决定细胞的状态，影响细胞的分化和发育。近年来人们发现，mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰，介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种可逆的mRNA甲基化修饰非常普遍，出现频率大约是3-5个残基/mRNA。m6A的研究发现开辟了真核生物转录后基因调控的新领域。

m6A受到“写手”，“擦拭者”，“读取者”的调控，人们已经鉴定了特异性识别m6A的蛋白，并对其进行了功能分析。研究显示，m6A是一种细胞加速mRNA代谢和翻译的修饰。在细胞分化、胚胎发育和压力应答等过程中，m6A将mRNA分组进行加工、翻译和衰变，进而指引它们各自的命运。但是这种修饰在哺乳动物，以及哺乳动物成年细胞中的体内生理功能尚不清楚。

暨南大学生物医学转化研究院、附属第一医院****尹芝南教授与耶鲁大学的Richard A. Flavell教授，李华兵博士以共同通讯作者身份在《Nature》发文，发现如果在小鼠T细胞中删除m6A的“写手”蛋白：淋巴细胞小鼠过继转移模型中，研究人员发现初始Mett3缺陷型T细胞不能进行稳态增殖以及保持在初始状态12周，从而能阻止结肠炎的发生。

此外，与这些观察结果一致，编码STAT信号抑制蛋白SOCS1，SOCS3和CISH的SOCS家族基因的mRNA会被m6A标记，出现较慢的mRNA衰减，并且在Mett3缺陷初始T细胞中也会出现mRNA和蛋白质表达水平增加。从而这种SOCS家族活性增加抑制了IL-7介导的STAT5活化和T细胞稳态增殖和分化。

还有来自清华大学医学院、结构生物学高精尖创新中心的研究人员首次报道了beta2肾上腺素受体同时结合正构拮抗剂卡拉洛尔（carazolol）与胞内别构拮抗剂Cmpd-15的复合物结构，该成果对G蛋白偶联受体别构调节物的研发具有指导意义。

研究组利用一个beta2肾上腺素受体和T4溶菌酶的融合蛋白（β2AR-T4L）进行晶体学研究。研究初期利用T4溶菌酶的融合蛋白与Cmpd-15共结晶，获得了2.5埃的晶体数据。但是由于胞内别构拮抗剂Cmpd-15溶解性很差，在结晶条件中最高只能加到200uM。在晶体数据里虽然看到胞内部分有很弱的电子密度，但是无法准确判断其结合方式。后来合作研究组对Cmpd-15进行了修饰，在其上加入一个羧酸聚乙二醇基团以提高其溶解度。改造后的小分子即为Cmpd-15PA。 布莱恩·克比尔卡研究组又获得了T4溶菌酶的融合蛋白与Cmpd-15PA复合物2.7埃的晶体结构。其晶体数据清楚地揭示了Cmpd-15的结合方式，羧酸聚乙二醇基团在晶体中处于柔性不可见的状态。Cmpd-15结合在跨膜螺旋1、2、6、7的胞内端与胞内环1以及螺旋8形成的底物口袋。结构分析、分子动态模拟以及生化实验结果表明，Cmpd-15通过两种方式形成功能：一是通过稳定跨膜螺旋6，将beta2肾上腺素受体稳定在非激活状态，从而影响正构底物的亲和力；二是直接与下游信号蛋白如G蛋白或者抑制蛋白 （arrestin）竞争，干扰下游信号传导。清华大学结构生物学成果再发Nature文章 

另外，第二军医大学，复旦大学，美国梅奥医学院(Mayo Clinic College of Medicine)等处的研究人员发现前列腺癌治疗过程中出现抗性的一个新成因，指出了SPOP基因突变对药物耐药性发展的作用，同时这项研究也为改善前列腺癌治疗方法提供了新思路。

SPOP编码了一种E3泛素连接酶接头蛋白，在许多的癌症类型中SPOP基因频繁发生突变：SPOP突变就是原发性前列腺癌中最常见的遗传公布， 这些突变在称为BET抑制剂的药物耐药性发展中起到了关键的作用。这种BET抑制剂药物被认为是很有前途的新药，其作用机理是阻止BET蛋白作用，BET蛋白能指导癌细胞的异常生长。

在最新这项研究中，研究人员发现SPOP突变能帮助BET蛋白抵抗BET抑制剂的作用，从而促进中立的增殖，侵袭和存活。

“这些发现对于前列腺癌治疗具有重要意义，因为SPOP发生突变，或者BET蛋白表达增加能作为生物标志物，用于促进前列腺癌BET抑制剂导向治疗中如果SPOP出现突变，或者BET蛋白过表达的疗效，”黄浩杰教授说。SPOP基因的突变可用于指导前列腺癌患者的抗癌药物的给药。前列腺癌治疗出现耐药性的分子机制

（生物通）