打破生物钟——癌症

【字体: 时间:2018年01月02日 来源:生物通

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  错误折叠蛋白引起昼夜节律中断,助力肿瘤生长。南卡罗拉纳医药大学(Medical University of South Carolina,MUSC)Hollings癌症中心的研究人员于12月11日在《Nature Cell Biology》发表文章,揭示“反生物钟”为什么有助于肿瘤生长。

  

南卡罗拉纳医药大学(Medical University of South Carolina,MUSC)Hollings癌症中心的研究人员于12月11日在《Nature Cell Biology》发表文章,揭示“反生物钟”为什么有助于肿瘤生长。

为了快速生长和扩散,癌细胞必须生产制造大量蛋白质和核酸,以便自我复制。在正常细胞和癌细胞的蛋白质的合成过程中,有一小部分蛋白质不可避免地不能正确折叠。在这种情况下,细胞会启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)减慢新生蛋白合成速度,致力于错误折叠蛋白复性。如果错误折叠蛋白不断积累,就会产生细胞毒性,导致细胞死亡。

癌细胞会利用UPR来减慢蛋白质合成速度,及时处理错误折叠蛋白积累,这种机制能保护癌细胞免于死亡。“癌细胞极其擅长利用健康细胞的生存途径,”项目领导人J. Alan Diehl博士说。“它们能利用UPR的活性干扰昼夜节律。”

Diehl课题组发现,UPR和昼夜节律共同作用于细胞生物钟,癌细胞利用UPR的方式使它们能在对普通细胞来说“有毒”的情景下继续存活。

已知:1.肿瘤UPR存在变异;2.细胞通过调节某些蛋白质水平建立昼夜节律来调节新陈代谢;3.肿瘤细胞昼夜节律存在变异。所以说,蛋白质生产与昼夜节律之间存在联系。Diehl和同事怀疑,可能是错误折叠的蛋白质改变了癌细胞的昼夜节律。

在第一组实验中,Diehl团队使用化学物质激活骨肉瘤细胞的UPR,发现一个名为Bmal1的重要蛋白水平发生了变化。Bmal1是一种转录因子,主要调节昼夜节律基因表达,它的水平高低指示光暗周期,细胞处于黑暗时,Bmal1的浓度最高。让啮齿动物突然经历昼夜颠倒,Bmal1就会停止上升和下降,这是一个昼夜节律紊乱的明显迹象。但是,当细胞UPR被激活后,无论明亮或黑暗,Bmal1的水平都很低,造成了生物钟基因表达的周相移位。当研究人员把UPR的一个主要部件缺失后,基因表达就不会发生相移。

研究人员进一步探索发现,UPR在明-暗周期和细胞建立昼夜节律能力之间的作用更像是一个“中间人”。当UPR持续激活时,Bmal1蛋白水平持续下降。

这种机制跟癌细胞发展有什么关系呢?研究小组发现, Bmal1蛋白水平更高的乳腺癌、胃癌和肺癌患者可以存活更长时间。myc驱动肿瘤失去了昼夜节律,但是机体其他细胞仍维持着昼夜节律。对myc驱动癌症来说,UPR导致了Bmal1蛋白的流失,引发肿瘤生长。Bmal1能直接鼓励蛋白质合成。

这项研究首次报道,癌细胞利用UPR抑制Bmal1生产,使昼夜节律短路,从而活得更久。“我们体内每一个正常细胞都有昼夜节律振荡,”本文一作博后学者Yiwen Bu说。“我们发现,恢复癌细胞的昼夜节律就能减慢它们的扩散和增殖能力。”

明-暗周期是否有助于人类癌症发展?目前尚不清楚昼夜相移是否也有助于癌症患者体内UPR变化。如果在患者体内也能证实这一过程,将帮助临床医生提高癌症治疗效果。“事实上,医生们已经在考虑在特定时间递送药物是否会对增强癌症靶向效应和减少正常细胞损伤更加有利,” Diehl说。

原文检索:
A PERK–miR-211 axis suppresses circadian regulators and protein synthesis to promote cancer cell survival

(生物通:伍松)

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