Science：狡猾的疟原虫如何躲过药物的攻击

　　

生物通报道  疟疾是一种致命的疾病，尚无有效的疫苗。抗疟药虽然有用，但疟原虫是出了名的狡猾，很容易产生耐药性。近日，加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员系统分析了恶性疟原虫的耐药机理，并开始寻找新的治疗靶点。这项成果发表在最新一期的《Science》杂志上。

研究人员将恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）暴露在一系列抗疟药和化合物下，刺激寄生虫的进化和耐药性，然后对200多个耐药的克隆开展全基因组测序。他们的分析发现了83个基因的数百个扩增和非同义突变，导致疟原虫耐受30多种化合物。

这项研究有助于人们设计出让疟原虫无法躲避的新疗法。本文的资深作者、加州大学圣地亚哥分校的药理学研究人员Elizabeth Winzeler说：“我们的研究结果强调了恶性疟原虫复杂的耐药性，但同时鉴定出新的药物靶点或耐药基因。”

一直以来，疟原虫因躲避宿主免疫反应和抗疟疾治疗而臭名昭著，部分原因在于疟疾感染为寄生虫的进化提供了条件。“单次感染也可能导致一个人含有一万亿条寄生虫。即使随机突变的几率很低，这些数字也赋予了非凡的适应能力，”Winzeler解释道。

研究人员利用一系列生长抑制剂来促进疟原虫的体外进化，然后对204个耐药的恶性疟原虫克隆开展全基因组测序。这些克隆成功躲避了37种不同化合物的作用，包括26种抗疟效果已知的药物。

通过序列分析，研究人员将目标缩小到核心基因组及其他位点的1,900多个SNP以及小的插入缺失。在核心基因组中，耐药性似乎源于148个非同义突变和159个拷贝数变异（包括一些基因扩增），这影响了83个寄生虫基因。

研究人员报告称，正如预期的那样，已知的耐药基因和药物反应基因过度表达，指出其中35个基因与耐药性有着明显关联。他们深入研究了这些基因，发现了新颖和已知的耐药机制。通过引入蛋白质结构数据、代谢组学图谱及其他信息，他们开始寻找新的药物靶点。

“对恶性疟原虫的耐药基因组（resistome）以及可药基因组的探索，将指导新的药物开发工作，并帮助我们了解疟原虫如何进化反击，”Winzeler谈道。（生物通 薄荷）

原文检索

Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics

Science  12 Jan 2018:
Vol. 359, Issue 6372, pp. 191-199
DOI: 10.1126/science.aan4472