Science首次报道DHHC酶三维结构：特殊的蛋白修饰方式

　　

 

高尔基膜（绿色）中嵌入的人源DHHC20（黄色）

生物通报道：癌细胞是一群深谙变通之道的狡猾家伙，很难被堵在死胡同中。此前的研究发现，抑制棕榈酰化（Palmitoylation）酶会使癌细胞对EGFR信号产生依赖，在EGFR驱动的癌症中抑制棕榈酰化，会让癌细胞生长得更为缓慢。

但是对于棕榈酰化酶，科学家们了解并不多，虽然蛋白棕榈酰化修饰在四十多年前已被发现，然而最近十几年棕榈酰化修饰酶的发现，才使得对于该种修饰方式和被修饰蛋白的研究取得了突破性的进展。这一类蛋白的结构具有共同的特征，都含有特征性的锌指样(Zinc finger)-DHHC (Aspartate-histidine-histidine-cysteine)-CRD (Cysteine rich domain)结构域，因此这类蛋白又被称为DHHC蛋白家族，其家族的大多数成员具有棕榈酰转移酶活性。

近期一组研究人员破解了首个DHHC酶的三维结构，并鉴定出了这个蛋白的一个重要结构成分，改变这一成分就能改变了棕榈酰化对靶蛋白的影响，因此研究人员提出了阻断DHHC活性来提高癌症治疗药物的疗效。这一研究成果公布在1月11日的Science杂志上。

2004年，Bredt研究小组完成了人类与小鼠基因组23种DHHC蛋白基因的克隆和鉴定，近年来研究工作表明棕榈酰化修饰不仅与神经系统的发育、生理活动以及某些神经、精神类疾病的发生密切相关，而且也与癌症有关：宾州大学的一组研究人员发现抑制棕榈酰化酶会使癌细胞对EGFR信号产生依赖。

EGFR激活被认为是积极的生长信号，但EGFR过度活化对有些癌细胞并没有好处。研究显示，在EGFR驱动的癌症中抑制棕榈酰化，会让癌细胞生长得更为缓慢。这些癌细胞似乎过于依赖EGFR信号，对治疗肺癌的EGFR抑制剂非常敏感。

在这项研究中，研究人员详细介绍了人类DHHC20的结构，以及另外一种称为DHHC15的斑马鱼DHHC酶的结构。之前的研究证实阻断DHHC20会使得癌细胞对被美国食品药品管理局（FDA）批准的靶向EGFR的药物更加敏感。因此，理解DHHC20的结构可能有助于治疗EGFR驱动的癌症。

“DHHC中的突变与各种癌症和神经系统疾病有关。我们的研究为开发DHHC20抑制剂提供了一个起点，DHHC20抑制剂可能有助于治疗常见癌症，并推动蛋白棕榈酰化领域的发展”，文章作者，NICHD膜蛋白结构和化学生物学项目负责人Anirban Banerjee博士说。

Banerjee博士及其同事发现了DHHC20的一个关键结构组分，这是DHHC20中用于决定其脂质链长短的一个空腔，研究指出这能改变棕榈酰化对靶蛋白的影响。研究人员认为这个空腔的结构解释了不同的DHHC酶如何作用于某些脂质链，从而改变其他蛋白的功能。它还提出了在健康状态和疾病状态下多种酶如何一起发挥作用的新见解。

（生物通：万纹）

原文检索：

Rana MS, Kumar P, Lee CJ, Verardi R, Rajashankar KR, and Banerjee A. Fatty acyl recognition and transfer by an integral membrane S-acyltransferase. Science DOI: 10.1126/science.aao6326 (2018)