中山大学刘强，黄慧强Nature Medicine：找到致死性高炎症疾病的分子机制

　　

生物通报道：中山大学肿瘤防治中心，大连理工大学等处的研究人员发表了题为“Recurrent ECSIT mutation encoding V140A triggers hyperinflammation and promotes hemophagocytic syndrome in extranodal NK/T cell lymphoma”的文章，发现了一种致死性高炎症疾病出现的分子机理，也为治疗这种疾病提供了潜在的治疗方案。

这一研究成果公布在1月1日的Nature Medicine杂志上，文章的通讯作者为中山大学肿瘤防治中心的刘强（Quentin Liu）教授，黄慧强（Huiqiang Huang）教授，以及大连理工大学杨永亮（Yongliang Yang）副教授。

噬血细胞综合征（HPS）是一种致死性高炎症疾病，也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。这不是一种遗传疾病，主要是由于急性病毒感染导致的良性噬血组织细胞增生，目前尚不清楚这种疾病的机理，一些研究认为这是由于感染、药物或肿瘤引起的，一般在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type,ENKTL)中常见。

在这篇文章中，研究人员通过外显子组测序分析，比对了ENKTL肿瘤样本和健康样本，发现ECSIT基因中存在一个Toll途径进化保守信号介导因子(ECSIT)热点突变，编码了ECSIT的一个V140A位点突变，因此研究人员将其称为ECSIT-V140A。ECSIT-V140A比野生型更能激活NF-κB，这主要是因为前者具有更强的S100A8和S100A9异二聚体的亲和力，因此促进了NADPH氧化酶活性。

研究人员通过ECSIT-T419C基因敲入小鼠模型，也发现这比野生型ECSIT具有更高的LPS应答NADPH氧化酶活性。ECSIT-T419C转染的ENKTL细胞系能够产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素γ（IFN-γ），诱导巨噬细胞激活以及大量细胞因子分泌。

对于ENKTL患者来说，ECSIT-V140A与NF-κB激活，高HPS发生率，以及预后差有关。一种称为thalidomide的免疫抑制药能阻止NF-κB与其靶基因启动子（包括TNF和IFNG）结合，因此将thalidomide和dexamethasone联合使用也许能得到好的结果，研究证实在两位患者中，他们的症状得到了缓解，同时无病生存的时间超过了3年，效果十分显著。

这些研究结果为解析ENKTL相关的噬血细胞综合征提出了新机理见解，同时也提出了潜在的治疗方法。

刘强教授研究组此前还解析了鼻咽癌的重要分子机制：他们采用RNA测序和功能分析方法证实，IKKα表达下降是导致鼻咽癌不分化表型的主要原因。他们证实过表达IKKα可在不激活NF-κB信号通路的情况下诱导鼻咽癌细胞分化并减少癌细胞的致瘤性。这些研究结果证实了IKKα在鼻咽癌分化中起重要作用，并揭示了IKKα的一种表观遗传调控机制，为鼻咽癌分化治疗指出了一条新途径。中山大学首席科学家Nature子刊发表癌症新文章

原文标题：

Recurrent ECSIT mutation encoding V140A triggers hyperinflammation and promotes hemophagocytic syndrome in extranodal NK/T cell lymphoma