中国医学科学院,华中科技大学合作发表Nature Cell Biology文章

【字体: 时间:2018年01月24日 来源:生物通

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  中国医学科学院基础医学研究所,华中科技大学的研究人员发现Pck-1介导的糖原代谢程序能调控CD8+记忆性T细胞的形成和维持,这是代谢调控T细胞记忆形成和维持的机制,以及其作为肿瘤免疫潜在新疗法研究方面的重要进展。

  

中国医学科学院基础医学研究所,华中科技大学的研究人员发表了题为“A Pck1-directed Glycogen Metabolic Program Regulates Formation and Maintenance of Memory CD8+ T cells”的文章,发现Pck-1介导的糖原代谢程序能调控CD8+记忆性T细胞的形成和维持,这是代谢调控T细胞记忆形成和维持的机制,以及其作为肿瘤免疫潜在新疗法研究方面的重要进展。

这一研究成果公布在Nature Cell Biology杂志上,由中国医学科学院黄波教授课题组完成。第一作者为华中科技大学马瑞花博士、吉甜甜博士和中国医学科学院基础医学研究所张华峰博士。

肿瘤免疫治疗正成为肿瘤治疗领域可能带来重要革新的治疗手段,过继回输肿瘤特异性T细胞是肿瘤免疫治疗的核心技术,其核心环节在于体外大量扩增T细胞,然而这种大量扩增的T细胞,由于反复刺激活化,逐渐进入一种耗竭状态,回输体内后很快走向死亡,难以达到理想的治疗效果。

记忆性T细胞作为长寿命T细胞,是理想的体内杀瘤武器。活化的CD8+ T 细胞能高效杀灭病毒感染的细胞以及肿瘤细胞,其发挥效应后,极少数T细胞存活下来,转变成为记忆性的T细胞,再次遇到同样的病毒或肿瘤细胞时,这些细胞能够快速激活,有效清除病毒或肿瘤细胞,从而在机体抗肿瘤和抗感染免疫过程中发挥至关重要的作用。然而迄今为止,记忆性T细胞体外大量扩增的方法依然缺乏,其根本原因在于T细胞记忆形成的机理仍然是一个待解之谜。

黄波教授课题组研究发现,糖异生-糖原代谢-磷酸戊糖途径是CD8+ T 细胞记忆形成与维持的关键机制。采用IL-15 体外诱导CD8+记忆性T细胞模型和过继OT-1 T 细胞的小鼠感染Lm-OVA 的体内模型,该课题组发现CD8+记忆性T细胞利用非常独特的糖代谢模式使得记忆形成和维持,记忆性T细胞糖异生非常活跃,其高表达糖异生的关键限速酶:胞浆型磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PCK1),催化草酰乙酸向6-磷酸葡萄糖生成方向进行,由于记忆性T细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,使6-磷酸葡萄糖并不转变为葡萄糖,而是转向糖原的合成。合成的糖原经分解后又生成6-磷酸葡萄糖,而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径,从而产生还原型NADPH,维持高水平的还原性谷胱甘肽,及时将细胞内的自由基给予清除,从而维持记忆性T 细胞的长期存活。


CD8+ Tm细胞(左图)及Teff细胞中(右图)的Pck1-糖原-PPP-NADPH-GSH 轴

研究人员进一步将PCK1过表达的肿瘤特异性T细胞回输到荷瘤小鼠体内,与对照细胞相比,获得了更强的抗肿瘤免疫治疗的效果。

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《自然·细胞生物学》杂志对此同期配发了哈佛大学公共卫生学院的Joanna Olivas、Tiffany Horng的评论文章,指出研究为国际上首次在记忆性T细胞中发现了大量的糖原,详细描述了糖原在记忆性T细胞储存,在抗氧化过程中的作用,及其在肿瘤免疫治疗中潜在的应用价值。研究对于大量制备具有记忆表型的肿瘤特异性T细胞,以回输治疗肿瘤患者,具有重要理论指导意义。

原文标题:

A Pck1-directed Glycogen Metabolic Program Regulates Formation and Maintenance of Memory CD8+ T cells

 


 

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