2018年新技术:新一代XFELs

【字体: 时间:2018年01月25日 来源:生物通

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  新的X射线自由电子激光(X-ray free electron laser,XFEL)设备将能扩大这种技术的使用范围,促进方法的发展,并推动结构生物学领域

  

——新的X射线自由电子激光(X-ray free electron laser,XFEL)设备将能扩大这种技术的使用范围,促进方法的发展,并推动结构生物学领域

XFEL是什么?

X射线自由电子激光(XFEL)是一种X射线,但它被誉为“第四代X射线光源”,其峰值亮度比第三代同步辐射光源高9—10个量级(即10的9—10次方);成像时间尺度可达到飞秒量级(1秒的1000万亿分之一);而且相干性更好,属于相干的X射线光源。

XFEL所具有的这些以往任何X射线光源都不可比拟的优点,使科学家可以在亚纳米尺度的空间分辨能力研究飞秒时间尺度的超快动力学过程,这将带来物质科学和生命科学等领域的一系列重大变革。

以结构生物学为例,可用纳米尺度的“粉晶”样品来获得“单晶”衍射,并且随着研究的不断深入,结构分析将进一步从晶体向“单分子”或者“单颗粒”演变。另一方面,应用XFEL的脉冲性质,可以在飞秒的时段对分子的结构“拍”一部立体“电影”,这是对许多子物理、化学和生物学反应过程进行动态研究所必须的。如果说,第三代同步辐射光能帮助科学家拍摄“分子照片”,那么 “第四代光源”XFEL,能把生命科学带入“分子电影”时代。

新一代XFEL

早在2011年,Nature Methods就将X射线自由电子激光XFEL作为一种值得关注的技术,当时这种技术是研究大分子结构和动力学的新方法。2015年,Nature Methods也重点介绍了XFELs从一系列微小晶体的衍射成像中解析出高分辨率大分子结构的成果。2016年则强调了XFEL捕获非常快的蛋白质结构动力学的独特能力。

那么新一代的XFEL又是什么呢?

2017年,欧洲XFEL和韩国的浦项加速器实验室XFEL(PAL-XFEL)启动了实验,位于瑞士的SwissFEL也将于明年开始运营。加上美国的利纳克相干光源(LCLS)和已经投入运行的日本SPring-8 Angstrom Compact Free-Electron Laser (SACLA) (SACLA),目前XFEL设备越来越多。

这些新的XFELs为科学家利用这一技术带来了便捷,特别是欧洲的XFEL,被不少结构生物学领域的科学家们期待,这不仅是因为它是迄今为止最大的设备,而且也是基于新的超导加速器技术的新一代XFEL,其每秒可以产生27,000次X射线闪光,超过其他XFEL重复率200倍。

XFEL提供的前所未有的速度和亮度对于某些类型的实验来说至关重要。XFEL脉冲非常短,因此科学家们可以在辐射损伤之前就收集数据,举例来说,这对于解决高度辐射敏感的金属蛋白活性部位结构是特别重要的。

速度和分辨率也是捕获酶中快速,微小的结构变化所必需的,这是其他方法无法检测到。另一个令人兴奋的应用是可以在室温下解析单个生物颗粒的结构,而无需结晶,这样就可以在非常接近生理状态下进行研究。

欧洲XFEL的技术新特征将能使研究人员进一步推动结构生物学领域的发现。不过这也需要配套新的分析方法,目前在LCLS和SACLA中使用的实验配置不允许研究人员利用欧洲XFEL的高重复率,为了实现高分辨率的单粒子结构分析,需要新的样品传输,数据收集和数据分析方法。

我们期待看到这个领域的研究人员开创新的生物学篇章。

发现有潜力的药物靶标

科学家们的一大目标就是为一系列的致命疾病设计新型药物。但是这并不容易,不仅开发成本高,而且费时费力,甚至有时是徒劳的,其中一个关键挑战在于理解一类特殊的蛋白,这也就是大多数药物的靶标。

一组研究人员利用一种称为X射线自由电子激光(X-ray free electron laser,XFEL)的设备,通过发光元件分析了一种有潜力的药物靶标。

研究人员指出一种关键的细胞受体:AT2R未来将会发挥重要的作用,这一研究组的研究成果也将会加速新型化合物的开发,针对心血管疾病,神经性疼痛和组织生长提出新的治疗方法。

AT2R属于著名的GPCR(G蛋白偶联受体)细胞受体家族,这是人类基因组中最大的膜蛋白家族,包含约800-1000个成员,在视觉、嗅觉、味觉以及神经传递等人类各项生理代谢活动过程中发挥着重要的作用。而且与GPCR相关的疾病为数众多,目前的处方药中有50%以上的药物靶点是GPCR,因此这一家族也是新药靶标的重点范围。

人体内有超过800个GPCR,每一个都很重要,因为这些GPCR能识别到数千个细胞外元件,包括小分子,肽段,蛋白质,甚至光子。例如,光敏GPCR视紫质对视力至关重要,嗅觉受体会引起嗅觉,而咖啡中的咖啡因则需要与腺苷受体结合发挥作用等等。除此之外,GPCR还为许多人类疾病提供了药物靶点。 “就目前正在努力研发药物的几乎每种疾病而言,GPCR蛋白都有可能是潜在的药物靶标,比如HIV的趋化因子受体,阿茨海默症的血清素受体,药物成瘾和帕金森综合症的多巴胺受体。”Liu说。

但是要通过X射线衍射确定蛋白的原子结构时,首先得有大的、结构良好的蛋白质晶体。这说来容易做来难。许多蛋白质,尤其是膜蛋白,无法形成大的晶体,往往形成纳米或微米大小的晶体。在几年前,这种微小的晶体基本上被认为是没用的,因为在衍射数据记录之前它们就会受损。不过,新的技术如今也能从这些晶体上获得高质量的数据。

其中一种方法就是XFEL,X射线的脉冲非常快,因此在晶体被破坏之前就能收集衍射图像。目前这一技术发展越来越快,世界各地的拥有XFEL的研究机构也陆续发表了一些成果。最新这项研究利用阿岗国家实验室(Argonne National Laboratory)先进光子源(Advanced Photon Source),SLAC国家加速器实验室的设备,发现了血管紧张素(angiotensin)II受体AT2R的新结构细节,这一结构已经困扰了科学家们20年。AT2R是两种血管紧张素II受体之一,另外一种受体:AT1R已成功用作高血压药物的靶标。

这些研究揭示的信息为药物开发提供一个新的途径:紧贴在AT2R三维形状口袋处的化合物能用于对抗疼痛和炎症,或者组织再生。

(作者:Allison Doerr/生物通编译)

参考文献:

Structural basis for selectivity and diversity in angiotensin II receptors

Natively Inhibited Trypanosoma brucei Cathepsin B Structure Determined by Using an X-ray Laser



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