中国科学家1月参与发表多篇Nature文章

　　

生物通报道：1月中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中包括DNA羟甲基化酶Tet2的重要作用，细胞“感知”机械力的精巧分子机器结构与机制，以及B型GPCR信号转导新机制。

天然免疫系统一旦感知到病原体感染，会马上诱导产生大量天然免疫细胞并通过促发炎症反应以期清除入侵的病原体，但天然免疫与炎症反应是一把双刃剑，过度活化会损伤机体。如何有效适度地平衡调控天然免疫与炎症反应的发生与终止，是免疫学领域的一个重大科学问题。

曹雪涛院士研究组利用紫外交联免疫共沉淀结合高通量测序（CLIP-seq）和单个核苷酸分辨率的全转录组RNA甲基化测序等RNA相关组学技术，进一步在分子机制上揭示了Tet2能够直接结合免疫信号通路负调控分子Socs3的mRNA的3`-UTR，并抑制该区域RNA胞嘧啶甲基化，促进了Socs3 mRNA的降解，达到了负负得正的效果，促进了机体在感染早期天然免疫细胞的发生及其功能。

这项研究从表观转录组的角度研究了RNA修饰在天然免疫与炎症中的作用，发现DNA羟甲基化酶Tet2能够作为一种RNA结合蛋白作用于免疫分子mRNA水平，进而促进感染状态下机体外周血天然免疫细胞的数量增加，利于病原体的清除。多项先进技术解析关键DNA修饰酶

清华大学、北京大学生命科学联合中心的研究人员通过解析哺乳动物机械门控Piezo1离子通道的高分辨率三维结构，揭示了这种通道参与机械力感受与传递的关键功能位点，进而首次提出了Piezo通道以类似杠杆原理进行机械门控的精巧工作机制。该研究对理解生物机体如何将机械力刺激转化为电化学信号这一基本生命过程具有重要意义。

Piezo通道作为机械力受体能够被挤压、牵张以及流体剪切力等不同形式的机械力所激活。 表达在血管内皮细胞中的Piezo1被证实作为剪切力受体感知血流，从而控制血管发育以及进行血压调节，而表达在感觉神经细胞中的Piezo1被证实承担触碰及本体感知分子受体的功能。Piezo1基因人类遗传突变引起干瘪红细胞增多症、淋巴管发育不良症；而Piezo2基因突变导致远端关节弯曲综合症及触碰感知缺陷。因此，Piezo通道具有非常重要的生理、病理功能，也是重要的药物靶点。

在最新的这篇《自然》论文中，他们首先结合蛋白表达纯化、单颗粒冷冻电镜及三维重构技术，经过两年多的不懈努力，克服Piezo1通道三维结构的不稳定性，最终成功解析出其高分辨率结构，揭示了其独特而精巧的构造特征以及关键结构域的氨基酸组成。细胞“感知”机械力的精巧分子机器结构与机制

中科院上海药物研究所，上海科技大学等处的研究人员首次测定了胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。这项成果有助于深入理解B型GPCR发挥生理效应的结构生物学基础，加快II型糖尿病治疗新药的开发。

研究人员在以往研究中发现，GCGR连接胞外结构域和跨膜结构域的肽段通过与受体蛋白其他区域的相互作用，在受体活化调控中扮演关键角色。分析GCGR与多肽配体NNC1702结合的复合物结构，并与以往解析的全长GCGR结构进行比较，他们进一步发现该连接肽段在受体结合多肽配体时发生了显著的构象变化，其二级结构由β折叠转变为α螺旋，并伴随结构的迁移，使受体的两个结构域之间的相对取向发生了巨大变化，从而促进受体与多肽配体的紧密结合，导致受体激活。

此外，该连接肽通过与多肽配体中段区域的相互作用对受体跨膜结构域的构象进行精细调节，进而调控受体活化。论文的共同通讯作者赵强说：“这一发现着实令人惊叹，虽然只含12个氨基酸，但这个连接肽却发挥着如此重要的作用，这在过去的GPCR结构研究中从未被发现过，使我们对B型GPCR的信号调控机制有了更为深入的认识。”

基于GCGR与NNC1702结合的复合物结构，研究团队还运用受体-配体竞争结合、计算机模拟和双电子共振等多种技术手段开展了一系列功能性研究，阐明了GCGR在不同功能状态下构象的动态变化，并对受体活化的调控机制进行了深入探究。

（生物通）