厦大韩家淮教授Nature Cell Biology发文：程序性细胞坏死小体如何形成

厦门大学生科院的研究人员揭示了在 TNF 刺激下RIP3 通过磷酸化激活丙酮酸脱氢酶复合体（PDC），促进细胞耗氧及 ROS 产生，增强坏死小体形成的分子机制。

　　

厦门大学生科院的研究人员发表了题为“RIP3 Targets Pyruvate Dehydrogenase Complex to Increase Aerobic Respiration in TNF-induced Necroptosis”的文章，揭示了在 TNF 刺激下RIP3 通过磷酸化激活丙酮酸脱氢酶复合体（PDC），促进细胞耗氧及 ROS 产生，增强坏死小体形成的分子机制。

这一研究成果公布在1月22日的Nature Cell Biology杂志上，由厦门大学韩家淮教授课题组完成，第一作者为杨镇滔。

程序性细胞坏死是细胞内一种受严格调控的细胞死亡方式，它参与到机体的多种病理过程中。现有研究表明细胞糖原代谢及谷氨酰胺代谢参与细胞坏死过程，且 RIP3 介导的 ROS 产生在坏死过程中具有重要作用，然而 ROS 的具体产生机制还不完全清楚。

丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）是细胞糖代谢过程中的关键酶，由 PDC E1α，E1β， E2 及 E3 亚基组成。PDC 催化丙酮酸生成乙酰辅酶A而进入三羧酸循环，是连接糖酵解与线粒体呼吸的桥梁。现有研究表明 PDC 的活性由 E1 α 亚基的磷酸化水平调控，而 PDC 的活性异常与细胞衰老，及癌症、糖尿病、心脏病等多种疾病相关。

韩家淮教授课题组的研究发现，在 TNF 刺激下，RIP3 可直接与 PDC 相互作用并磷酸化其 E3 亚基的 T135 位点 ，该位点的磷酸化导致 PDC 的活性上升，从而促进细胞耗氧及 ROS 的产生。ROS 通过氧化 RIP1 上的关键半胱氨酸而增强其激酶活性，从而正反馈增强坏死小体的形成。

(作用模式图)

这一研究工作发现了受 RIP3 调节的新底物，揭示了 PDC 活性的全新调控方式，并全面探讨和验证了细胞坏死过程中 RIP3 介导的代谢调控机制及作用。并且，由于 PDC 活性与多种生理过程及疾病相关，该研究成果可能在相关疾病研究过程中具有重要意义。

程序性细胞坏死是细胞内一种受严格调控的细胞死亡方式，它参与到机体的多种病理过程中，比如细菌和病毒感染，或者动脉粥样硬化等无菌损伤导致的炎性病变，因而受到学术界的广泛关注。此外，细胞坏死还被认为可能是抵御肿瘤形成的屏障。

此外，去年这一研究组与李勤喜教授研究团队合作，提出了一种新的由2-HG介导的生理机制方面的调控作用，这种由IDH1突变所引起的对细胞坏死的抵御会提升初期癌细胞的存活概率，最终会导致肿瘤的形成。致癌代谢物的致癌新机理

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原文标题：

RIP3 targets pyruvate dehydrogenase complex to increase aerobic respiration in TNF-induced necroptosis