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阿尔茨海默症β-淀粉样蛋白(Wako日本和光)

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2018年1月4日 来源:宝柏

摘要:

  阿尔茨海默症(Alzheimer disease;AD)患者的大脑中,老人斑是最显著的病理特征之一,是不溶性蛋白质异常聚集形成丰富的β片层结构的淀粉样纤维,并积累于脑实质细胞间隙的构成物。早期的研究证实老人斑的主要构成成分为β-淀粉样蛋白多肽(Aβ)。

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东京大学研究生院药学系研究科 功能病态学课题组  堀 由起子、富田 泰辅

1. 序言 何谓β-淀粉样蛋白多肽Aβ

阿尔茨海默症(Alzheimer disease;AD)患者的大脑中,老人斑是最显著的病理特征之一,是不溶性蛋白质异常聚集形成丰富的β片层结构的淀粉样纤维,并积累于脑实质细胞间隙的构成物。 通过近年来开发的淀粉样蛋白PET成像分析人脑内积累的老人斑发现,认知功能障碍症状出现前的10-15年,就能明显看到老人斑的出现,因此老人斑被认为是AD发病过程中的最早期病变。1984年Glenner等人开始研究脑血管淀粉样蛋白,1985年Masters等人开始研究老人斑淀粉样蛋白,对其进行分离纯化和氨基酸测定,证实老人斑的主要构成成分为β-淀粉样蛋白多肽(Aβ)。

Aβ的肽链由约40~43个氨基酸组成。在N末端和C末端分别发生几种变异,老人斑积累的代表性物质Aβ包括由40个氨基酸组成且以40号Val残基结束的Aβ40和由42个氨基酸组成以42号Ala残基结束的Aβ。与Aβ40相比,Aβ42的凝集性非常高,在老人斑形成早期就已经积累起来了。积累的Aβ一部分被修饰,存在3号Glu残基被pyro化修饰的Aβ。

2. 淀粉样蛋白假说

AD多数情况下为偶发性病症,但也有极小部分是以常染色体显性遗传的家族性AD(Family AD;FAD)形式存在。从遗传学研究角度鉴定FAD的致病基因——编码Aβ前体蛋白(APP)的APP基因、APP切断酶γ-secretase复合体的活性中心蛋白被PSEN 1和PSEN 2基因编码的Presenilin 1和2识别。在上述3种遗传基因的基础上,对FAD家族进行研究发现FAD变异存在以下病变结果:①Aβ产生总量增加;②高凝集性的Aβ42产生比率增加;③Aβ自体凝集性增强。 由此提出了Aβ的凝集•积累是诱发AD症的“淀粉样蛋白假说”。作为APP基因上的保护性变异,A673T的变异会使Aβ产生减少,由此更强有力地支持了Aβ是AD发病机制的“淀粉样蛋白假说”。

大脑中Aβ的浓度是通过对其产生和清除进行平衡调节,一旦平衡被破坏了,就会出现Aβ在脑内聚集的局面。本文通过Aβ的产生、清除和聚集三方面,靶向治疗Aβ展开论述根治AD的方法。

3. Aβ的产生过程

Aβ是由其前体蛋白APP切断出来的肽链片段。APP是I型单向膜贯通性蛋白质,普遍存在于各个组织中。根据氨基酸剪接不同主要分为695/751/770三种氨基酸类型,但在大脑中发现较多的是695氨基酸的APP695。

在健康的人脑脊髓液中也可检测出Aβ,它并不是AD病患者脑中病变产生的产物,而是APP正常代谢过程中产生、分泌的分子。Aβ是通过对APP 2阶段的剪切后产生的(如图1)。首先,APP的细胞外域被β-secretase切断,细胞外域片段(sAPPβ)被分泌出来。然后γ-secretase切断残留在细胞膜的APP的C末端断片(C99),并产生Aβ和AICD。Aβ的C末端变异是γ-secretase切断时引起的,氨基酸切断的部位不同,可以产生Aβ37到Aβ49等多种Aβ。以前人们瞩目于高产生量的Aβ40,或聚集性•毒性高的Aβ42,但近年来,聚集性•毒性高的Aβ43也备受瞩目。另外,除了γ-secretase的切断抑制作用,对于其切断活性调节的γ-secretase modulator(GSM)的开发和功能机制的研究也在进行中, Aβ37和Aβ38的短Aβ种类的产生机制也受关注。β-secretase的分子形态是以BACE1为活性中心,Aph-1、Pen-2、nicastrin的复合体;γ-secretase是以presenilin 1或presenilin 2为活性中心的,与Aph-1、Pen-2、nicastrin组成的复合体。

APP代谢过程中,除Aβ产生途径外,还存在非Aβ产生途径(如图1)。非Aβ产生途径也分为2个阶段的剪切,第2阶段的剪切酶同样是γ-secretase,但第1阶段的剪切酶为α-secretase。α-secretase是在APP上的Aβ内域16号Lys残基和17号Leu残基间切断的, 产生的约3kDa的片段(p3)是缺失Aβ N末端域16氨基酸的多肽片段。神经细胞中的ADAM10就是主要的α-secretase。


 
图1. Aβ产生途径和非Aβ产生途径

(A) Aβ产生途径模式图。APP被β-secretase、γ-secrease切断产生Aβ(Aβ产生途径);被α-secretase、γ-secretase切断则产生p3(即非Aβ产生路径)。
(B) Aβ序列及其切断部位图像。蓝色部分表示Aβ序列。

近年来有报道指出,Aβ产生量是随神经活动的变化而变化的。在小鼠脑内可明显观察到,脑部位的神经活动量和Aβ产生量、Aβ积累量相关,小鼠进入睡眠状态时,神经活动受到抑制,Aβ产生量也明显减少14、15)。利用光遗传学技术使神经活动长期处于连续亢奋的状态,则发现Aβ积累量增加16)。虽然通过增强神经活动使Aβ产生的机制尚未明确,但随着神经活动亢奋,内吞作用增强可能使得被运送至细胞表面的APP更容易被内吞作用以及被BACE1切断。

4. Aβ清除过程

通常情况下,可以通过迅速清除脑内产生的Aβ,来维持大脑内Aβ的一定浓度。但是在一部分的FAD患者中,FAD的变异结果使Aβ产生量增加,破坏脑内Aβ平衡,引发AD症。另一方面,在偶发性AD患者群中发现,AD症的突破点不在Aβ产生的增强,而是Aβ的清除17)。这个结果表明除了Aβ产生过程,Aβ清除过程的详细分子机制研究也至关重要。报道指出,Aβ分解酶的分解、胶质细胞的吞噬作用、通过血脑屏障(BBB)的排出输送等都可作为Aβ清除的主要机制。

代表性的Aβ分解酶有:金属蛋白酶——Insulin degrading enzyme(IDE)和Neprilysin(NEP),丝氨酸蛋白酶——Kallikrein-related peptidase 7 (KLK7)等18, 19, 20)。从基因敲除小鼠案例中阐明了二者都能分解小鼠脑内的内源性Aβ,还可以减少AD患者脑内的Aβ量,降低其分解活性。另外,使用腺病毒相关载体表达NEP等也可以减少Aβ的积累21),更表明了这些Aβ分解酶可能成为AD病症治疗的标靶。

脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞等胶质细胞吞噬Aβ也被推断出来。在小胶质细胞中,发现了与Aβ吞噬作用有关的scavebger receptor等受体。加之近年来从胶质细胞相关研究发现的可能与AD风险相关基因群(Genome wide association study;GWAS)中,发现小胶质细胞中含有多种高表达的遗传基因22),这些胶质细胞可能以某种形式影响着AD症的发病。实际上,这些遗传基因中,关于CD33和TREM2等对Aβ清除造成的影响已被报道23, 24)。

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