中国医学科学院医学生物学研究所胡云章组:
肿瘤病毒SV40感染下的circRNA表达特征分析

【字体: 时间:2018年01月09日 来源:联川生物

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  猿猴空泡病毒SV40,是60年代初发现的猴肾细胞病毒,在体外可致使多种人正常细胞发生癌变,与人类多种癌症发生相关。环状RNAs(circRNAs)是一种新型的内源性调节RNAs,已经在多种肿瘤中被鉴定出来。然而,circRNAs是否参与病毒致病性和宿主-病毒间的相互作用尚不清楚。

  

猿猴空泡病毒SV40,是60年代初发现的猴肾细胞病毒,在体外可致使多种人正常细胞发生癌变,与人类多种癌症发生相关。环状RNAs(circRNAs)是一种新型的内源性调节RNAs,已经在多种肿瘤中被鉴定出来。然而,circRNAs是否参与病毒致病性和宿主-病毒间的相互作用尚不清楚。

有研究表明,circRNAs可以作为microRNA(miRNA)海绵或竞争性内源RNA(ceRNA)分子,剪接和转录调控因子,亲本基因表达调节因子和翻译模板。circRNAs可能参与癌症和神经退行性疾病的发生和发展,并且可能成为生理和病理过程中新的诊断或预测性生物标志物。因此,circRNA作为转录和转录后新兴的关键表观遗传调控因子,为肿瘤发生和宿主病毒相互作用的潜在机制提供了新的见解。然而,大多数研究仅关注线性RNAs的病毒致病性和宿主抗病毒应答的功能,如长链非编码RNAs(lncRNAs)和miRNAs,而关于circRNA是否参与病毒发病机制和宿主免疫反应尚不清楚。

肿瘤病毒SV40作为研究致癌作用和病毒对细胞过程影响的机制的有力模型。本研究系统地研究了肿瘤病毒SV40对细胞circRNA库的重构作用,并在SV40感染过程中鉴定出大量失调的circRNAs。揭示了与病毒致病性和宿主免疫反应相关的失调的circRNA的潜在生物学功能。基于这些结果,本研究对SV40感染的Vero细胞中的circRNA进行了研究,从而为了解病毒致癌作用机制和细胞免疫应答提供了新的见解。

本研究从ATCC(CCL-81)获得AGMK衍生的Vero细胞(猴肾上皮细胞系),用SV40菌株776感染无血清培养基中的Vero细胞,37℃培养1h后,用含有2%FBS的完全DMEM代替无血清培养基,37℃,5%CO 2条件下培养。72h后收集细胞,提取总RNA备用。

利用RNA-seq技术,从猴肾来源的Vero细胞中的5,057个亲本基因中鉴定了15,241个推定的circRNA。通过逆转录聚合酶链式反应和Sanger测序证实所选的circRNAs的表达。进一步分析表明,大多数circRNAs包含多个外显子,并且大多数亲本基因会产生多个circRNAs亚型。 SV40感染后共发现134个显著失调的circRNAs,包括103个上调和31个下调的circRNAs。GO和KEGG通路分析揭示多种癌症相关途径可能受到SV40感染后circRNA宿主基因改变的影响,包括p53和Wnt通路。此外,多种细胞免疫通路,包括Toll样受体途径和Janus激酶信号转导和转录激活因子也可能受到SV40感染的影响。circRNA-miRNA-基因的联合分析表明circRNAs具有作为细胞和病毒miRNA的诱导剂在SV40感染期间间接调节基因表达的潜在功能。

这项研究揭示了circRNAs响应SV40感染的表达谱和功能谱,为病毒发病机制和细胞免疫反应机制提出了新见解。


 
图 CircRNA通过竞争性结合细胞和病毒miRNAs来调控细胞基因

参考文献
Shi J, Hu N, Li J, et al. Unique expression signatures of circular RNAs in response to DNA tumor virus SV40 infection[J]. Oncotarget, 2017.

本研究中的circRNA测序miRNA测序由联川生物提供

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