清华大学生科院Cell子刊:衰老过程中NAD下降和肿瘤发生的关联

【字体: 时间:2018年01月10日 来源:生物通

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  研究揭示了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的降低通过活性氧分子介导的抑癌因子15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)的降解驱动细胞发生上皮-间充质转化(EMT),提示补充NAD前体如维生素B3可以抑制肿瘤的发生和发展。

  

清华大学生命科学学院的研究人员发表了题为“ROS-mediated 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase Degradation via Cysteine Oxidation Promotes NAD+-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition”的文章,揭示了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的降低通过活性氧分子介导的抑癌因子15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)的降解驱动细胞发生上皮-间充质转化(EMT),提示补充NAD前体如维生素B3可以抑制肿瘤的发生和发展。

这一研究成果公布在Cell出版社旗下Cell Chemical Biology杂志上,文章的通讯作者为清华大学生科院邓海腾教授,第一作者为王玮璇。

NAD是最重要的生物分子之一,在几乎所有的生理过程中都发挥着重要的作用。大量的研究证明在衰老过程中,哺乳动物的NAD水平由于CD38表达量的上升而降低,并伴随活性氧分子(ROS)水平的增加,而补充NAD前体可以延缓衰老并预防衰老相关疾病的发生。肿瘤的发生和发展也与衰老有着密切的关系。

在这项研究中,邓海腾研究组在非小细胞肺癌以及结肠癌细胞中构建了CD38过表达的稳转细胞系,发现CD38过表达或FK866(NAD合成限速酶NAMPT的抑制剂)处理会引起细胞内NAD水平的下降和ROS水平的增加,而NAD水平的下降直接驱动细胞发生EMT过程。EMT在肿瘤的发生、发展以及转移过程中都发挥着重要的作用。

研究人员进一步的分析发现NAD的下降导致15-PGDH蛋白的降解。15-PGDH是前列腺素E2(PGE2)合成酶COX-2的拮抗剂,是结肠癌、胃癌、肺癌等肿瘤中重要的抑癌基因。

邓海腾研究组证实ROS引起15-PGDH的降解并导致PGE2的大量增加,而过表达15-PGDH可以抑制EMT过程。分析还发现蛋白酶体和自噬体都参与了15-PGDH的降解过程,并且其降解不是通过经典的泛素化-蛋白酶体通路,而是通过15-PGDH的第44位半胱氨酸残基的氧化磺酸化。Cys44的突变可以抑制或加强15-PGDH的降解。

更重要的是,补充NAD前体可以抑制15-PGDH的降解和EMT过程。这项研究揭示了衰老过程中NAD下降和肿瘤发生与发展之间的关系,并提示NAD前体可以预防肿瘤的发生和发展。

作者简介:

邓海腾  博士 教授

1985    武汉大学   学士
1988    武汉大学    硕士
1996    Pennsylvania State University      博士
University of Alberta                    博士后
Oak Ridge National Laboratory    博士后

工作经历

1/2000-12/2001 讲师,发育生物学系,爱因斯坦医学院

12/2001-7/2003 助理教授,医学系,爱因斯坦医学院

8/2003-12/2003 助理教授,内布拉斯加大学

1/2004-7/2009   研究助理教授,洛克菲勒大学

9/2009-2/2011   研究副教授和蛋白质组中心主任,洛克菲勒大学

9/2008-Present  客座研究员,纽约大学

3/2011-Present  客座教授,洛克菲勒大学

3/2011-Present  教授,清华大学

主要研究领域与方向

发展和应用蛋白质组学、代谢组学和化学生物学的技术和方法。研究氧化还原生物学在衰老和疾病中的功能和作用机制。研究病原微生物-宿主细胞的相互作用。 发现和鉴别癌症早期诊断的标记物并研究蛋白质药物的修饰和作用机制。

原文标题:

ROS-mediated 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase Degradation via Cysteine Oxidation Promotes NAD+-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition

 

 


 

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