Science子刊颠覆前研究发现:无论是否患病,这种受体均正常

【字体: 时间:2018年10月16日 来源:生物通

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  一项研究发现,GABA受体在自闭症患者中是正常的

  

生物通报道:一项最新研究发现与之前的研究成果相反,发现无论是否患有自闭症,人群中的受体密度是相同的,不过GABA信号传导似乎有受损。

这一新研究发现公布在Science Translational Medicine杂志上。

长期以来,研究人员一直认为自闭症是由大脑中激发和抑制之间的某种不平衡引起的。特别是,研究表明,抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)控制的信号传导出现异常。

但上周(10月3日)发表的一项关于GABA受体水平的研究发现,没有证据表明自闭症患者和没有自闭症患者的GABA受体丰度程度有所不同。

“我们无法确定自闭症患者在GABA受体结合方面存在差异,”伦敦国王学院精神病学家Declan Murphy说,他与卡罗林斯卡学院的Jacqueline Borg共同领导了这项工作。

“之前有报道说它们确实存在GABAA受体结合异常,这很重要,因为GABA受体是许多制药公司在开发新疗法方面的靶标,”Murphy补充说。

GABAA是人脑中最常见的神经递质形式,自21世纪初以来,有报道称GABA或GABA受体的产生与自闭症有关。例如,由Hussman自闭症研究所的神经科学家Gene Blatt领导的患有自闭症谱系障碍(ASD)和神经典型受试者的死后大脑的研究发现,患有ASD的人的血清水平较低。Blatt的研究还发现,患有ASD的人在扣带皮层(cingulate cortex)和海马中的GABAA受体水平较低。另一组的体内研究发现ASD患儿的大脑GABAA水平降低。

此外,在2013年对三名患有ASD的男性进行的初步研究中,作者发现,与神经型参与者相比,使用正电子发射的GABAA受体亚基(一种形成GABA受体的蛋白质)有所减少。

因此他们决定在更大范围内重复实验。在这项研究中,研究人员使用放射性标记的示踪剂在大约15名患有ASD的人中标记GABAA受体,然后使用PET扫描拍摄参与者的大脑图像。他们还对大约15名患有ASD的人进行了试验性研究,特别筛选了感兴趣的亚单位。最后,他们在三种不同的ASD小鼠模型中使用放射自显影代替PET扫描检查了这些受体的水平。

在人和小鼠中,他们发现受试者之间的受体密度没有差异。

Murphy等人指出,他们的研究与其他研究之间的区别在于存在潜在的混淆因素。在Blatt的调查中,他们在报告中指出,患者服用了抗惊厥药等药物。对儿童的研究包括患有癫痫和智力残疾的孩子,以及一些服用抗惊厥药的参与者。

作者认为,他们的试点研究结果与现有研究结果之间的差异可能是由于前者的样本量较小所致。

法国制药公司Neurochlore的首席执行官,Ben-Ari神经病理学基金会(IBEN)的负责人Yehezkel Ben-Ari认为,GABA受体水平本身在ASD症状方面并不重要。这是因为受体只是多种因素之一,其它还有GABA水平和GABA与受体相互作用等许多因素,它们会影响神经递质对神经元的抑制。

“在所有这些因素中,GABA受体的密度是一个非常小的因素,”Ben-Ari说,“就像神经抑制,你可以拥有高密度的GABA受体而且没有任何反应”。

Murphy的研究调查了整个大脑,灰质和特定大脑区域(如海马和脑干)中的GABA受体密度。但它没有检查不同大脑区域不同层内的受体密度,Blatt指出。

他认为大脑区域内的不同层次彼此差异很大。通过整体观察大脑区域,研究人员错过了局部密度的潜在差异。

尽管GABA受体似乎正常,但研究人员仍然希望测试参与者的整体GABA能功能,或整个GABA抑制系统(包括受体本身以外的因素)。为此,研究人员利用了矛盾运动感知测试(PMP),该测试评估了在高对比度背景下跟随运动的能力。它测试GABA功能,因为在视觉皮层中,检测对比度的神经元也会抑制那些通过GABA检测运动的神经元,这样当GABA系统正常工作时,在高对比度背景下检测运动就更难了。因此,GABA信号减少的人往往在这项任务中表现更好。

事实证明,患有ASD的人在测试中表现更好,这表明他们的GABA功能确实受损——只是不是因为受体密度的异常。

“系统的功能与GABA系统有所不同,但它与GABAA受体数量的差异无关,”Murphy说,“因此,对于可能推动GABA这种差异的原因还应该有其他一些解释。那么问题来了:如果不是GABAA,可能会导致这些差异?“

(生物通)

原文标题:

J. Horder et al., “GABAA receptor availability is not altered in adults with autism spectrum disorder or in mouse models,” Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aam8434, 2018.




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