肿瘤干细胞以不正常的方式使用正常基因

　　

CDK1是一种“正常”蛋白质，它的存在驱动细胞进入复制周期。MHCⅠ类分子也是细胞表面呈现的“正常”蛋白质，用于免疫系统检查。但是科罗拉多大学癌症中心发表在Cancer Research杂志上的研究结果表明由MHC I类分子和高CDK1标记的癌细胞群是不正常的。事实上，这些MHC I类高、CDK1高的分子可能是包括黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌在内的疾病的核心。这些细胞可能，事实上，是长期追寻的肿瘤干细胞，它们经常抵制治疗，一旦治疗结束，它们会让癌症卷土重来。

从一开始，这项研究的目标就不同于大多数。通常，癌症研究者会培育肿瘤，然后考察什么样的药物或基因改变使肿瘤生长或缩小。然而，这项研究并不想知道是什么使肿瘤变大，而是想知道这些细胞中的什么因素首先启动了肿瘤生长。为了回答这个问题，该研究使用患者样本、小鼠模型和公开的遗传数据来寻找能够引发黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌的细胞中的遗传/基因组共性。

这一发现是由一种叫做MHC I类的分子开始的，它是人体细胞外的一种普通分子，有点像一只挥舞旗帜的手。当MHC I类分子挥动“旗帜”（实际上是蛋白质的片段）时，这些标记不是来自宿主组织，免疫系统将细胞识别为外来细胞并攻击它。出于这个原因，大多数癌细胞下调MHC作为逃避免疫系统的一种方式。

但是目前的研究显示，能够引发新肿瘤形成的癌细胞群并没有下调MHC I类分子。事实上，该特殊的癌细胞群上调MHC I类分子。

“也许，这些细胞有另一种逃避免疫系统的方法。” 科罗拉多大学癌症中心研究员，科罗拉多大学皮肤科与免疫学/微生物学医学系教授Mayumi Fujita博士说。
奇怪的是，这种保留MHC I类分子的癌细胞群还保留了健康细胞的另一个特征，即存在称为CDK1的蛋白。CDK1是细胞周期的主要调节因子，具有CDK1，细胞得以通过复制的周期进行增殖；没有CDK1，它们就不能。在这种情况下，CDK1越多，黑色素瘤细胞就越容易引发新的肿瘤。

“我们的下一个问题是为什么，”Fujita说，“为什么CDK1不仅控制细胞周期，而且控制细胞干性。”

答案包括一些“不正常”的东西。SOX2是帮助胚胎和神经干细胞保持其干性的转录因子。它也是癌症干细胞的一个已知标记，牵涉到超过25种疾病形式的发展。尽管它是癌症的驱动力，但SOX2仍然是一个困难的目标。

“控制转录因子如SOX2是非常困难的。我们可以证明SOX2对肿瘤的发生是非常重要的，但是获得一种SOX2抑制剂是很难的。”Fujita说。

然而，目前的研究发现，CDK1直接与SOX2相互作用，以保持这些癌细胞“干性”。这里还有一个重要的部分：“如果CDK1通过这种相互作用来控制Sox2的功能，那么也许有一天我们能够抑制它，也许是通过靶向CDK1的某种方式，或者也许是通过某种方式干扰CDK1与Sox2的相互作用，”Fujita说。

重要的是，在黑色素瘤、结肠癌和胰腺癌中，MHC I类、CDK1和Sox2的这种特征是常见的，这意味着不同癌症类型的癌症干细胞可能具有共同特征。

“我们不能说所有的肿瘤都有这种特征，但它很普遍。我们认为这种特征在黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌中很常见。”Fujita说。

展望未来，Fujita团队希望通过CDK1进一步确定Sox2调控机制，以期找到可能成为新药靶点的重要环节，最终阻止Sox2的作用。

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原文检索：CDK1 interacts with Sox2 and promotes tumor initiation in human melanoma

（生物通：伍松）